Eine Studie zu Niraparib bei Menschen mit Weichteilsarkom, die Veränderungen in ihrer Tumor-DNA aufweisen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Die Teilnehmer oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LARs) müssen bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben
• Seien Sie bereit, das Behandlungsprotokoll einzuhalten
• Histologisch bestätigtes inoperables oder metastasiertes Weichteil- oder Uterussarkom
• Bekannte schädliche oder vermutete schädliche Veränderung in mindestens einem der folgenden vordefinierten DDR-Pathway-Gene:

Core-Gene

Genweg

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/HR

PALB2FA

MRE11 HR

NBN HR

RAD50HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52HR

RAD54B HR

Andere Gene

Genweg

ABRAXAS1 NHEJ

ATM ANDERE

ATR ANDERES

CHEK1 SONSTIGE

CHEK2 SONSTIGE

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC-FA

FANCD2 FA

FANCE FA

FANCF FA

FANCG-FA

FANCI FA

FANCL-FA

FANCM FA/HR

MDC1 SONSTIGE

PARP1 BER

RAD23BNER

RECQL4 HR

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A = Fanconi-Anämie BER = Basen-Exzisions-Reparatur NER = Nukleotid-Exzisions-Reparatur HR = Homologe Rekombination NHEJ = Nicht-homologe Endverbindung

• Zusätzliche Gene können Anhang 18.1 in einem Studienzusatz hinzugefügt werden, wenn sich die medizinische und wissenschaftliche Forschung und/oder diagnostische Tests weiterentwickeln

• Änderungen von ungewisser Bedeutung müssen vom Hauptprüfarzt zur Aufnahme genehmigt werden

  • Leistungsstatus von ECOG ≤ 2
  • Fortschritte bei mindestens 1 vorherigen Linie der systemischen Therapie.
• Patienten, die die standardmäßige systemische Erstlinientherapie ablehnen, können sich anmelden

• Eine vorherige adjuvante Therapie wird nicht angerechnet, wenn sie mehr als 1 Jahr vor dem Datum der Einwilligung abgeschlossen wurde

  • Vorhandensein einer messbaren Krankheit nach RECIST 1.1

• Zielläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, vor der Aufnahme wurde eine röntgenologische und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression in dieser Läsion festgestellt.

  • Angemessene Organfunktion, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/μl
• Blutplättchen ≥ 100 K/μl
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 . Für die berechnete CrCL kann die Cockcroft-Gault-Formel oder die institutionelle Standardformel verwendet werden.
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER ≤ 2 x ULN, wenn die Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Lebermetastasen, dann ≤ 5 × ULN

• International Normalized Ratio ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,5 x ULN bei Antikoagulanzien)

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und ≤ 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden und nicht zu stillen

• Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

  • Nicht sterile männliche Probanden und ihre Partnerinnen müssen bereit sein, während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Nicht sterile Männer müssen für die Dauer der Studie und für mindestens 3 Monate nach dem letzten Studienmedikament auf eine Samenspende verzichten.
  • Eine vorherige Chemotherapie oder jegliche Prüftherapien oder andere Antikrebsmittel müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Alle UE müssen ≤ NCI CTCAE v5 Grad 1 sein, mit Ausnahme von Alopezie und stabiler Neuropathie, die auf Grad ≤ 2 oder den Ausgangswert abgeklungen sein müssen. Patienten, die mit östrogenmodulierenden Therapien (Aromatasehemmer, Tamoxifen, GnRH-Agonisten usw.) behandelt wurden, müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments behandelt worden sein.
  • Eine Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks umfasst, ist innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 und während der Studienbehandlung verboten. Hinweis: Palliative Strahlentherapie auf einem kleinen Feld > 1 Woche vor Tag 1 der Studienbehandlung kann zulässig sein.
  • Die Patienten müssen einen normalen Blutdruck oder eine angemessen behandelte und kontrollierte Hypertonie haben. (d.h. systolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg und diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg).
  • Patienten, die Kortikosteroide erhalten, können die Behandlung fortsetzen, solange ihre Dosis mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist.
  • Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
  • Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit einer dokumentierten nicht nachweisbaren Viruslast und einer CD 4 -Zellzahl von ≥ 350 innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten, sind für diese Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient wird gleichzeitig in eine therapeutische klinische Studie aufgenommen.
• Der Patient hatte innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie eine größere Operation. Hinweis: Der Patient muss sich von allen chirurgischen Auswirkungen erholt haben.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich aktiver oder chronischer Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder die folgenden kardialen Kriterien:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation III oder IV) innerhalb von 6 Monaten
  • Akuter Myokardinfarkt ≤6 Monate vor Tag 1
  • Ventrikuläre Arrhythmie Grad ≥ 2 ≤ 6 Monate vor Tag 1
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Vorfalls innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
• Der Teilnehmer hat eine leptomeningeale Erkrankung, karzinomatöse Meningitis, symptomatische Hirnmetastasen oder radiologische Anzeichen einer ZNS-Blutung.

Hinweis: Teilnehmer mit asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. ohne Kortikosteroide und Antikonvulsiva für mindestens 7 Tage) sind zugelassen.

• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Mycobacterium tuberculosis-Infektion
• Vorherige Therapie mit einem PARP-Hemmer

• Patienten, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen einer vorherigen Therapie nicht auf ≤ NCI CTCAE v5 Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und stabiler Neuropathie, die auf Grad ≤ 2 oder den Ausgangswert abgeklungen sein müssen.

  °Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor er mit Therapieereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs beginnt.

• Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil des Studienmedikaments oder seiner Hilfsstoffe.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie ein Kind zu bekommen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en) für Frauen oder 7 Monate für Männer.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
• Der Teilnehmer hat eine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten.

• Der Teilnehmer hat Kolonie-stimulierende Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten.

  °Falls während eines früheren Behandlungsschemas Wachstumsfaktoren zur Prophylaxe von neutropenischem Fieber verwendet wurden, ist eine Aufnahme zulässig, solange seit der vorherigen Dosis 2 Wochen vergangen sind

• Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML)

• Der Teilnehmer hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [qualitativ] wird nachgewiesen).

  • Patienten mit chronischer HBV-Infektion mit aktiver Erkrankung, die vor Beginn einer Krebstherapie eine supprimierende antivirale Therapie erhalten
  • Patienten mit HCV in Behandlung sind geeignet, wenn die HCV-Viruslast unter dem Quantifizierungsniveau liegt