Исследование нирапариба у людей с саркомой мягких тканей, у которых есть изменения в ДНК опухоли

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Участники или их законные представители (LAR) должны быть готовы предоставить письменное информированное согласие на исследование.
• Быть готовым соблюдать протокол лечения
• Гистологически подтвержденная нерезектабельная или метастатическая саркома мягких тканей или матки
• Известное вредное или предполагаемое вредное изменение по крайней мере в одном из следующих заранее определенных генов пути DDR:

Основные гены

Джин Путь

BRCA1 ФА/ЧАС

BRCA2 ФА/ЧАС

BRIP1 ОС/ЧАС

БАРД1 ФА/Ч

БЛМ ФА/ЧАС

PALB2 ФА

MRE11 HR

НБН HR

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C ЧР

RAD51D ЧР

RAD52 ч

RAD54B ЧР

Другие гены

Джин Путь

АБРАКСАС1 НХЕЙ

банкомат ДРУГОЕ

ДРУГОЕ

ЧЕК1 ДРУГОЕ

ЧЕК2 ДРУГОЕ

ERCC4 НЭР

ERCC8 NER

ФАНКА ФА

FANCC ФА

FANCD2 ФА

ФАНС ФА

ФАНЦФ ФА

FANCG ФА

ФАНЦИ ФА

ФАНКЛ ФА

FANCM FA/HR

MDC1 ДРУГОЕ

PARP1 BER

РАД23Б НЭР

RECQL4 ЧСС

РПА1 НЭР

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A = анемия Фанкони BER = эксцизионная репарация основания NER = эксцизионная репарация нуклеотидов HR = гомологичная рекомбинация NHEJ = негомологичное соединение концов

• Дополнительные гены могут быть добавлены в Приложение 18.1 в приложении к исследованию по мере развития медицинских и научных исследований и/или диагностических тестов.

• Изменения неопределенной важности должны быть одобрены для включения главным исследователем.

  • Статус производительности ECOG ≤ 2
  • Прогресс по крайней мере на 1 предшествующей линии системной терапии.
• Пациентам, которые отказываются от стандартной системной терапии первой линии, будет разрешено зарегистрироваться

• Предыдущая адъювантная терапия не будет учитываться, если она была завершена более чем за 1 год до даты согласия.

  • Наличие измеримого заболевания по RECIST 1.1

• Целевые очаги не следует выбирать из ранее облученного поля, если до включения в исследование не было рентгенографически и/или патологически подтверждено прогрессирование опухоли в этом поражении.

  • Адекватная функция органа, определяемая в течение 14 дней после начала лечения, определена ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 K/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 . Для расчета CrCL можно использовать формулу Кокрофта-Голта или формулу институционального стандарта.
• Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​х ВГН ИЛИ ≤2 х ВГН, если гипербилирубинемия вызвана синдромом Жильбера
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхний предел нормы (ВГН); если метастазы в печень, то ≤ 5 × ВГН

• Международное нормализованное отношение ≤1,5 ​​× ВГН (≤ 2,5 × ВГН при приеме антикоагулянтов)

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и ≤ 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.
  • Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции и воздерживаться от грудного вскармливания на время исследования и не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

  • Нестерильные субъекты мужского пола и их партнеры женского пола должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Нестерильные мужчины должны избегать донорства спермы на время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
  • Предшествующая химиотерапия или любые экспериментальные методы лечения или другие противораковые средства должны быть завершены по крайней мере за 4 недели до введения исследуемого препарата. Все НЯ должны быть ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, за исключением алопеции и стабильной невропатии, которые должны разрешиться до Grade ≤ 2 или исходного уровня. Пациенты, получавшие терапию, модулирующую эстроген (ингибиторы ароматазы, тамоксифен, агонисты ГнРГ и т. д.), должны были пройти курс лечения не менее чем за 2 недели до введения исследуемого препарата.
  • Лучевая терапия, охватывающая более 20% костного мозга, запрещена в течение 2 недель до 1-го дня и во время исследуемого лечения. Примечание: может быть разрешена паллиативная лучевая терапия небольшого поля более чем за 1 неделю до 1-го дня исследуемого лечения.
  • Пациенты должны иметь нормальное кровяное давление или должным образом лечить и контролировать артериальную гипертензию. (т.е. систолическое АД ≤ 140 мм рт.ст. и диастолическое АД ≤ 90 мм рт.ст.).
  • Пациенты, получающие кортикостероиды, могут продолжать прием кортикостероидов до тех пор, пока их доза стабильна, по крайней мере, в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
  • Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию, с документально подтвержденной неопределяемой вирусной нагрузкой и числом лимфоцитов CD4 ≥350 в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

• Пациент одновременно включается в любое терапевтическое клиническое исследование.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 3 недель до начала терапии по протоколу. Примечание: пациент должен оправиться от хирургических вмешательств.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая текущую активную или хроническую инфекцию, требующую системной терапии, или следующие сердечные критерии:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (классификация NYHA III или IV) в течение 6 месяцев
  • Острый инфаркт миокарда ≤6 месяцев до дня 1
  • Желудочковая аритмия ≥2 степени ≤6 месяцев до дня 1
  • История нарушения мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов
• У участника лептоменингеальное заболевание, карциноматозный менингит, симптоматические метастазы в головной мозг или рентгенологические признаки кровоизлияния в ЦНС.

Примечание. Допускаются участники с бессимптомными метастазами в головной мозг (т. е. не принимавшие кортикостероиды и противосудорожные препараты в течение как минимум 7 дней).

• Известный анамнез активной инфекции Mycobacterium tuberculosis
• Предшествующая терапия ингибитором PARP

• Пациенты, которые не оправились от клинически значимых нежелательных явлений предшествующей терапии до ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, за исключением алопеции и стабильной невропатии, которые должны были разрешиться до Grade ≤ 2 или исходного уровня.

  ° Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапевтических мероприятий из-за ранее введенного агента.

• Наличие желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на всасывание лекарств.
• Известная аллергия или реакция на любой компонент исследуемого препарата или его вспомогательные вещества.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты, ожидающие рождения ребенка в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и заканчивая 6 месяцами после последней дозы исследуемого(ых) лечения(й) для женщин или 7 месяцев для мужчин.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов.
• Участник получил переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала протокольной терапии.

• Участник получал колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.

  ° Если факторы роста использовались в качестве профилактики нейтропенической лихорадки во время предыдущей схемы лечения, то регистрация разрешена, если с момента предыдущей дозы прошло 2 недели.

• У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
• У участника есть какой-либо известный анамнез или текущий диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)

• У участника имеется известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [HCV] [качественный]).

  • Пациенты с хронической инфекцией ВГВ с активным заболеванием, получающие супрессивную противовирусную терапию до начала противоопухолевой терапии.
  • Пациенты с ВГС, получающие лечение, имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС ниже уровня количественного определения.