Um estudo do niraparibe em pessoas com sarcoma de partes moles que apresentam alterações no DNA tumoral

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Os participantes ou seus representantes legalmente autorizados (LARs) precisam estar dispostos a fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Esteja disposto a cumprir o protocolo de tratamento
• Tecidos moles irressecáveis ​​ou metastáticos confirmados histologicamente ou sarcoma uterino
• Alteração deletéria conhecida ou suspeita de alteração deletéria em pelo menos um dos seguintes genes pré-especificados da via DDR:

Genes essenciais

Gene Pathway

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/HR

PALB2 FA

ERM11 RH

NBN RH

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52 HR

RAD54B HR

Outros Genes

Gene Pathway

ABRAXAS1 NHEJ

ATM OUTRO

ATR OUTRO

CHEK1 OUTRO

CHEK2 OUTRO

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC FA

FANCD2 FA

FANCE FA

FANCF FA

FANCG FA

FANCI FA

FANCL FA

FANCM FA/HR

MDC1 OUTRO

PARP1 BER

RAD23B NER

RECQL4 HR

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A= Anemia de Fanconi BER = Reparo por excisão de base NER = Reparo por excisão de nucleotídeo HR = Recombinação homóloga NHEJ = Junção de extremidade não homóloga

• Genes adicionais podem ser adicionados ao Apêndice 18.1 em um adendo de estudo conforme a pesquisa médica e científica e/ou testes de diagnóstico evoluem

• Alterações de significado incerto devem ser aprovadas para inclusão pelo Pesquisador Principal

  • Status de desempenho de ECOG ≤ 2
  • Progrediu em pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica.
• Os pacientes que recusarem a terapia sistêmica de primeira linha padrão de atendimento poderão se inscrever

• A terapia adjuvante anterior não contará se tiver sido concluída mais de 1 ano antes da data de consentimento

  • Presença de doença mensurável por RECIST 1.1

• As lesões-alvo não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral documentada radiograficamente e/ou patologicamente naquela lesão antes da inscrição.

  • Função adequada do órgão determinada dentro de 14 dias após o início do tratamento, definida abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mcL
• Plaquetas ≥ 100 K/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 . Para CrCL calculado, a fórmula de Cockcroft Gault ou a fórmula padrão institucional podem ser usadas.
• Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​X LSN OU ≤2 X LSN se a hiperbilirrubinemia for devida à síndrome de Gilbert
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN); se metástases hepáticas, então ≤ 5 × LSN

• Razão Normalizada Internacional ≤1,5 ​​X LSN (≤ 2,5 × LSN se em uso de anticoagulantes)

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e ≤ 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz e não amamentar durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo

• A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito.

  • Indivíduos do sexo masculino não estéreis e suas parceiras devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Homens não estéreis devem evitar a doação de esperma durante o estudo e por pelo menos 3 meses após o último medicamento do estudo.
  • A quimioterapia anterior ou qualquer terapia experimental ou outro agente anticancerígeno deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Todos os EAs devem ser ≤ NCI CTCAE v5 Grau 1, exceto alopecia e neuropatia estável, que devem ter resolução para Grau ≤ 2 ou linha de base. Os pacientes que foram tratados com terapias moduladoras de estrogênio (inibidores de aromatase, tamoxifeno, agonistas de GnRH, etc.) devem ter sido tratados pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
  • A radioterapia abrangendo >20% da medula óssea é proibida dentro de 2 semanas antes do Dia 1 e durante o tratamento do estudo. Nota: A radioterapia paliativa para um pequeno campo >1 semana antes do Dia 1 do tratamento do estudo pode ser permitida.
  • Os pacientes devem ter pressão arterial normal ou hipertensão adequadamente tratada e controlada. (ou seja PA sistólica ≤ 140 mmHg e PA diastólica ≤ 90 mmHg) .
  • Os pacientes que recebem corticosteróides podem continuar desde que sua dose seja estável por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
  • O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
  • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável documentada e contagem de CD 4 ≥350 dentro de 6 meses da primeira dose do tratamento do estudo são elegíveis para este estudo.

Critério de exclusão:

• O paciente está inscrito simultaneamente em qualquer ensaio clínico terapêutico.
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores ao início da terapia de protocolo. Nota: o paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos cirúrgicos.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo infecção atual ativa ou crônica que requer terapia sistêmica ou os seguintes critérios cardíacos:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classificação III ou IV da NYHA) em 6 meses
  • Infarto agudo do miocárdio ≤6 meses antes do Dia 1
  • Grau ≥2 arritmia ventricular ≤6 meses antes do Dia 1
  • História de acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
• O participante tem doença leptomeníngea, meningite carcinomatosa, metástases cerebrais sintomáticas ou sinais radiológicos de hemorragia do SNC.

Observação: são permitidos participantes com metástases cerebrais assintomáticas (ou seja, sem corticosteroides e anticonvulsivantes por pelo menos 7 dias).

• História conhecida de infecção ativa por Mycobacterium tuberculosis
• Terapia prévia com um inibidor de PARP

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos clinicamente significativos da terapia anterior para ≤ NCI CTCAE v5 Grau 1, exceto alopecia e neuropatia estável, que devem ter resolvido para Grau ≤ 2 ou basal.

  °Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar os eventos de terapia devido a um agente administrado anteriormente.

• Presença de uma condição gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento
• Alergia conhecida ou reação a qualquer componente do medicamento do estudo ou seus excipientes.
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Pacientes que esperam ter um filho dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 6 meses após a última dose do(s) tratamento(s) do estudo para mulheres ou 7 meses para homens.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos.
• O participante recebeu uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.

• O participante recebeu fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.

  °Se fatores de crescimento foram usados ​​como profilaxia de febre neutropênica durante um regime de tratamento anterior, a inscrição é permitida, desde que 2 semanas tenham decorrido desde a dose anterior

• O participante teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
• O participante tem qualquer história conhecida ou diagnóstico atual de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)

• O participante tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucleico [qualitativo] do vírus da hepatite C [HCV] detectado).

  • Pacientes com infecção crônica por HBV com doença ativa que estão em terapia antiviral supressiva antes do início da terapia contra o câncer
  • Pacientes com VHC em tratamento são elegíveis se a carga viral do VHC estiver abaixo do nível de quantificação