Studie niraparibu u lidí se sarkomem měkkých tkání, kteří mají změny v jejich nádorové DNA

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Účastníci nebo jejich zákonně zmocnění zástupci (LAR) musí být ochotni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Buďte ochotni dodržovat léčebný protokol
• Histologicky potvrzený neresekabilní nebo metastatický sarkom měkkých tkání nebo dělohy
• Známá škodlivá nebo suspektní škodlivá změna v alespoň jednom z následujících předem specifikovaných genů DDR dráhy:

Základní geny

Genová cesta

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/HR

PALB2 FA

MRE11 HR

NBN HR

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52 HR

RAD54B HR

Jiné geny

Genová cesta

ABRAXAS1 NHEJ

ATM OSTATNÍ

ATR JINÉ

CHEK1 JINÉ

CHEK2 JINÉ

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC FA

FANCD2 FA

FANCE FA

FANCF FA

FANCG FA

FANCI FA

FANCL FA

FANCM FA/HR

MDC1 OSTATNÍ

PARP1 BER

RAD23B NER

RECQL4 HR

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A= Fanconiho anémie BER = Oprava základní excize NER = Oprava nukleotidové excize HR = Homologní rekombinace NHEJ = Nehomologní spojení konce

• Další geny mohou být přidány do dodatku 18.1 v dodatku ke studii, jak se vyvíjí lékařský a vědecký výzkum a/nebo diagnostické testování

• Zahrnutí změn nejistého významu musí schválit hlavní zkoušející

  • Stav výkonu ECOG ≤ 2
  • Progrese na alespoň 1 předchozí linii systémové terapie.
• Pacientům, kteří odmítnou standardní systémovou léčbu první linie, bude umožněno zapsat se

• Předchozí adjuvantní terapie se nezapočítává, pokud byla dokončena více než 1 rok před datem udělení souhlasu

  • Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1

• Cílové léze nesmí být vybrány z dříve ozářeného pole, pokud před zařazením do studie nebyla radiograficky a/nebo patologicky zdokumentována progrese nádoru v této lézi.

  • Přiměřená funkce orgánů stanovená do 14 dnů od zahájení léčby, definovaná níže:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 K/ mcL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Pro vypočtené CrCL lze použít Cockcroft Gaultův vzorec nebo institucionální standardní vzorec.
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO ≤ 2 X ULN, pokud je hyperbilirubinémie způsobena Gilbertovým syndromem
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN); pokud jaterní metastázy, pak ≤ 5 × ULN

• Mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,5 x ULN při léčbě antikoagulancii)

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a ≤ 72 hodin před první dávkou hodnocené léčby.
  • Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a nekojit po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku

• Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

  • Nesterilní muži a jejich partnerky musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během období studijní léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Nesterilní muži se musí vyhýbat dárcovství spermatu po dobu trvání studie a alespoň 3 měsíce po posledním studovaném léku.
  • Předchozí chemoterapie nebo jakákoliv zkoumaná terapie nebo jiná protirakovinná látka musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Všechny AE musí být ≤ NCI CTCAE v5 1. stupně, kromě alopecie a stabilní neuropatie, které musí vymizet na stupeň ≤ 2 nebo výchozí hodnotu. Pacientky, které byly léčeny terapiemi modulujícími estrogen (inhibitory aromatázy, tamoxifen, agonisté GnRH atd.), musí být léčeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
  • Radiační terapie zahrnující > 20 % kostní dřeně je zakázána během 2 týdnů před 1. dnem a během studijní léčby. Poznámka: Paliativní radiační terapie na malé pole > 1 týden před 1. dnem studijní léčby může být povolena.
  • Pacienti musí mít normální krevní tlak nebo adekvátně léčenou a kontrolovanou hypertenzi. (tj. systolický TK ≤ 140 mmHg a diastolický TK ≤ 90 mmHg).
  • Pacienti užívající kortikosteroidy mohou pokračovat, pokud je jejich dávka stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
  • Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
  • Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s prokázanou nedetekovatelnou virovou náloží a počtem CD 4 ≥ 350 během 6 měsíců od první dávky studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Pacient je současně zařazen do jakékoli terapeutické klinické studie.
• Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před zahájením protokolární terapie. Poznámka: pacient se musí zotavit z jakýchkoliv následků chirurgického zákroku.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně současné aktivní nebo chronické infekce vyžadující systémovou léčbu nebo následující srdeční kritéria:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (klasifikace NYHA III nebo IV) do 6 měsíců
  • Akutní infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před 1. dnem
  • Komorová arytmie stupně ≥2 ≤6 měsíců před 1. dnem
  • Cévní mozková příhoda v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou studovaných léků
• Účastník má leptomeningeální onemocnění, karcinomatózní meningitidu, symptomatické mozkové metastázy nebo radiologické známky krvácení do CNS.

Poznámka: Účastníci s asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez kortikosteroidů a antikonvulziv po dobu alespoň 7 dnů) jsou povoleni.

• Známá anamnéza aktivní infekce Mycobacterium tuberculosis
• Předchozí léčba inhibitorem PARP

• Pacienti, kteří se nezotabili z klinicky významných nežádoucích příhod předchozí terapie na ≤ NCI CTCAE v5 1. stupně, s výjimkou alopecie a stabilní neuropatie, které se musely upravit na stupeň ≤ 2 nebo výchozí hodnotu.

  °Pokud subjekt podstoupil velkou operaci, musí se adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před zahájením léčebných příhod způsobených dříve podanou látkou.

• Přítomnost gastrointestinálního stavu, který může ovlivnit absorpci léčiva
• Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku studovaného léčiva nebo jeho pomocné látky.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti, kteří očekávají dítě během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby (léčeb) pro ženy nebo 7 měsíců pro muže.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.
• Účastník dostal transfuzi (trombocyty nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie.

• Účastník dostal faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.

  °Pokud byly růstové faktory použity jako profylaxe neutropenické horečky během předchozího léčebného režimu, pak je zařazení povoleno, dokud neuplynou 2 týdny od předchozí dávky

• Účastník měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou.
• Účastník má jakoukoli známou anamnézu nebo současnou diagnózu myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML)

• Účastník má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV] [kvalitativní]).

  • Pacienti s chronickou infekcí HBV s aktivním onemocněním, kteří jsou před zahájením léčby rakoviny na supresivní antivirové léčbě
  • Pacienti s léčbou HCV jsou způsobilí, pokud je virová zátěž HCV pod úrovní kvantifikace