Een onderzoek naar niraparib bij mensen met wekedelensarcoom die veranderingen in hun tumor-DNA hebben

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Deelnemers of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers (LAR's) moeten bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/toestemming voor het onderzoek te geven
• Bereid zijn om het behandelprotocol na te leven
• Histologisch bevestigd inoperabel of gemetastaseerd zacht weefsel of baarmoedersarcoom
• Bekende schadelijke of vermoede schadelijke wijziging in ten minste één van de volgende vooraf gespecificeerde DDR-pathway-genen:

Kerngenen

Gen Pathway

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/HR

PALB2 FA

MRE11 HR

NBN HR

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52 HR

RAD54B HR

Andere genen

Gen Pathway

ABRAXAS1 NHEJ

ATM ANDERS

ATR ANDERS

CHEK1 ANDERS

CHEK2 ANDERS

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC FA

FANCD2 FA

FANCE FA

FANCF FA

FANCG FA

FANCI FA

FANCL FA

FANCM FA/HR

MDC1 ANDERE

PARP1 BER

RAD23B NER

RECQL4 HR

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A= Fanconi-anemie BER = Reparatie van base-excisie NER = Reparatie van nucleotide-excisie HR = Homologe recombinatie NHEJ = Niet-homologe eindverbinding

• Aanvullende genen kunnen worden toegevoegd aan bijlage 18.1 in een onderzoeksaddendum naarmate medisch en wetenschappelijk onderzoek en/of diagnostische tests zich ontwikkelen

• Wijzigingen van onzekere betekenis moeten worden goedgekeurd voor opname door de hoofdonderzoeker

  • Prestatiestatus van ECOG ≤ 2
  • Vooruitgang op ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie.
• Patiënten die standaard eerstelijns systemische therapie afwijzen, mogen zich inschrijven

• Eerdere adjuvante therapie telt niet mee als deze meer dan 1 jaar voor de datum van toestemming is afgerond

  • Aanwezigheid van meetbare ziekte door RECIST 1.1

• Doellaesies mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald veld, tenzij er radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie is voorafgaand aan inschrijving.

  • Adequate orgaanfunctie bepaald binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 K/mcl
• Bloedplaatjes ≥ 100 K/ mcL
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Voor berekende CrCL kan de formule van Cockcroft Gault of de formule van de institutionele standaard worden gebruikt.
• Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN OF ≤2 x ULN als hyperbilirubinemie het gevolg is van het syndroom van Gilbert
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN); als levermetastasen, dan ≤ 5 × ULN

• Internationale genormaliseerde ratio ≤1,5 ​​x ULN (≤ 2,5 x ULN bij gebruik van anticoagulantia)

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en ≤ 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen borstvoeding te geven gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie

• Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

  • Niet-steriele mannelijke proefpersonen en hun vrouwelijke partners moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Niet-steriele mannen moeten spermadonatie vermijden voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na het laatste onderzoeksgeneesmiddel.
  • Voorafgaande chemotherapie of andere experimentele therapieën of andere kankerbestrijdende middelen moeten ten minste 4 weken voor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid. Alle bijwerkingen moeten ≤ NCI CTCAE v5 graad 1 zijn, behalve alopecia en stabiele neuropathie, die moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 2 of baseline. Patiënten die werden behandeld met oestrogeenmodulerende therapieën (aromataseremmers, tamoxifen, GnRH-agonisten enz.) moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn behandeld.
  • Radiotherapie die >20% van het beenmerg omvat, is verboden binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 en tijdens de studiebehandeling. Opmerking: Palliatieve radiotherapie op een klein veld >1 week voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling kan worden toegestaan.
  • Patiënten moeten een normale bloeddruk of adequaat behandelde en gecontroleerde hypertensie hebben. (d.w.z. systolische bloeddruk ≤ 140 mmHg en diastolische bloeddruk ≤ 90 mmHg).
  • Patiënten die corticosteroïden krijgen, mogen doorgaan zolang hun dosis stabiel is gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie.
  • De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met gedocumenteerde niet-detecteerbare virale belasting en CD4-telling ≥350 binnen 6 maanden na de eerste dosis van de studiebehandeling komen in aanmerking voor deze studie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt wordt tegelijkertijd ingeschreven in een therapeutische klinische proef.
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie. Opmerking: de patiënt moet hersteld zijn van eventuele chirurgische effecten.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder huidige actieve of chronische infectie die systemische therapie vereist of de volgende cardiale criteria:

  • Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA classificatie III of IV) binnen 6 maanden
  • Acuut myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan Dag 1
  • Graad ≥2 ventriculaire aritmie ≤6 maanden voor dag 1
  • Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident binnen 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
• Deelnemer heeft leptomeningeale ziekte, carcinomateuze meningitis, symptomatische hersenmetastasen of radiologische tekenen van CZS-bloeding.

Let op: Deelnemers met asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. zonder corticosteroïden en anticonvulsiva gedurende minimaal 7 dagen) zijn toegestaan.

• Bekende geschiedenis van actieve Mycobacterium tuberculosis-infectie
• Voorafgaande therapie met een PARP-remmer

• Patiënten die niet zijn hersteld van klinisch significante bijwerkingen van eerdere therapie tot ≤ NCI CTCAE v5 graad 1, behalve alopecia en stabiele neuropathie, die moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 2 of baseline.

  °Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan het starten van de therapie, gebeurtenissen die te wijten zijn aan een eerder toegediend middel.

• Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden
• Bekende allergie of reactie op een bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten die een kind verwachten binnen de geplande duur van de studie, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling(en) voor vrouwen of 7 maanden voor mannen.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
• Deelnemer heeft ≤ 4 weken voor aanvang van de protocoltherapie een transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) gekregen.

• Deelnemer heeft koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.

  °Als groeifactoren werden gebruikt als profylaxe van neutropene koorts tijdens een eerder behandelingsregime, dan is inschrijving toegestaan, zolang er 2 weken zijn verstreken vanaf de vorige dosis

• Deelnemer heeft een bekende Graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en gerelateerd was aan de meest recente behandeling.
• Deelnemer heeft een bekende geschiedenis of huidige diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)

• Deelnemer heeft actieve hepatitis B gekend (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [kwalitatief] is gedetecteerd).

  • Patiënten met een chronische HBV-infectie met actieve ziekte die onderdrukkende antivirale therapie krijgen voordat met kankertherapie wordt begonnen
  • Patiënten met HCV die worden behandeld, komen in aanmerking als de virale belasting van HCV lager is dan het kwantificatieniveau