Badanie niraparybu u osób z mięsakiem tkanek miękkich, u których występują zmiany w DNA nowotworu

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Uczestnicy lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele (LAR) muszą być gotowi do wyrażenia świadomej pisemnej zgody/zgody na badanie
• Gotowość do przestrzegania protokołu leczenia
• Potwierdzony histologicznie nieoperacyjny lub przerzutowy mięsak tkanki miękkiej lub macicy
• Znana szkodliwa lub podejrzewana szkodliwa zmiana w co najmniej jednym z następujących wcześniej określonych genów szlaku DDR:

Geny rdzenia

Ścieżka genów

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/HR

PALB2 FA

MRE11 HR

NBN HR

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52 HR

RAD54B HR

Inne geny

Ścieżka genów

ABRAXAS1 NHEJ

bankomat INNE

ATR INNE

CHEK1 INNE

CHEK2 INNE

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC FA

FANCD2 FA

FANCJA FA

FANCF FA

FANCG FA

FANCI FA

FANCL FA

FANCM FA/HR

MDC1 INNE

PARP1 BER

RAD23B NER

RECQL4 HR

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A= Anemia Fanconiego BER = Naprawa przez wycięcie zasad NER = Naprawa przez wycięcie nukleotydów HR = Rekombinacja homologiczna NHEJ = Łączenie niehomologicznych końców

• Dodatkowe geny mogą zostać dodane do Załącznika 18.1 w dodatku do badania w miarę rozwoju badań medycznych i naukowych i/lub testów diagnostycznych

• Zmiany o niepewnym znaczeniu muszą zostać zatwierdzone do włączenia przez głównego badacza

  • Stan sprawności ECOG ≤ 2
  • Postęp w co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego.
• Pacjenci, którzy odrzucą standardową terapię systemową pierwszego rzutu, będą mogli się zapisać

• Wcześniejsza terapia uzupełniająca nie będzie się liczyła, jeśli została zakończona wcześniej niż 1 rok przed datą wyrażenia zgody

  • Obecność mierzalnej choroby wg RECIST 1.1

• Zmiany docelowe nie mogą być wybierane z wcześniej napromieniowanego pola, chyba że przed włączeniem do badania radiograficznie i/lub patologicznie udokumentowano progresję guza w tej zmianie.

  • Odpowiednia czynność narządów stwierdzona w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia, zdefiniowana poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/ml
• Płytki krwi ≥ 100 K/ml
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 . W przypadku obliczonego CrCL można zastosować formułę Cockcrofta-Gaulta lub formułę standardu instytucjonalnego.
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​X GGN LUB ≤2 X GGN, jeśli hiperbilirubinemia jest spowodowana zespołem Gilberta
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN); jeśli przerzuty do wątroby to ≤ 5 × GGN

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,5 ​​x GGN (≤2,5 x GGN w przypadku stosowania leków przeciwzakrzepowych)

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ≤ 72 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji i nie karmić piersią w czasie trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

• Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

  • Niesterylni mężczyźni i ich partnerki muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Niesterylni mężczyźni muszą unikać oddawania nasienia przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim badanym leku.
  • Wcześniejsza chemioterapia lub jakiekolwiek eksperymentalne terapie lub inny środek przeciwnowotworowy muszą zostać zakończone co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku. Wszystkie zdarzenia niepożądane muszą mieć stopień ≤ NCI CTCAE v5 stopnia 1, z wyjątkiem łysienia i stabilnej neuropatii, które muszą ustąpić do stopnia ≤ 2 lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci leczeni terapiami modulującymi estrogen (inhibitory aromatazy, tamoksyfen, agoniści GnRH itp.) musieli być leczeni co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
  • Radioterapia obejmująca >20% szpiku kostnego jest zabroniona na 2 tygodnie przed Dniem 1. oraz podczas leczenia w ramach badania. Uwaga: Można zezwolić na radioterapię paliatywną na małe pole >1 tydzień przed 1. dniem leczenia w ramach badania.
  • Pacjenci muszą mieć prawidłowe ciśnienie krwi lub odpowiednio leczone i kontrolowane nadciśnienie. (tj. skurczowe BP ≤ 140 mmHg i rozkurczowe BP ≤ 90 mmHg).
  • Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy mogą kontynuować leczenie tak długo, jak długo ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
  • Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z udokumentowanym niewykrywalnym mianem wirusa i liczbą CD4 ≥350 w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent jest jednocześnie zapisywany na dowolne terapeutyczne badanie kliniczne.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Uwaga: pacjent musi wyzdrowieć po wszelkich skutkach zabiegu chirurgicznego.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym obecne czynne lub przewlekłe zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub następujące kryteria kardiologiczne:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja NYHA III lub IV) w ciągu 6 miesięcy
  • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed dniem 1
  • Arytmia komorowa stopnia ≥2 ≤6 miesięcy przed 1. dniem
  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
• Uczestnik ma chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, objawowe przerzuty do mózgu lub radiologiczne objawy krwotoku do OUN.

Uwaga: Uczestnicy z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez kortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 7 dni) są dopuszczeni.

• Znana historia aktywnego zakażenia Mycobacterium tuberculosis
• Wcześniejsza terapia inhibitorem PARP

• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii do stopnia ≤ CTCAE v5 wg NCI CTCAE 1, z wyjątkiem łysienia i stabilnej neuropatii, które musiały ustąpić do stopnia ≤ 2 lub do poziomu wyjściowego.

  °Jeżeli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia z powodu wcześniej podanego środka.

• Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik badanego leku lub jego substancji pomocniczych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci, którzy spodziewają się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej, przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) w przypadku kobiet lub 7 miesięcy w przypadku mężczyzn.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.
• Uczestnik otrzymał transfuzję (płytki krwi lub krwinki czerwone) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

• Uczestnik otrzymał czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

  °Jeśli czynniki wzrostu były stosowane w profilaktyce gorączki neutropenicznej podczas poprzedniego schematu leczenia, dopuszczalna jest rejestracja, o ile upłynęły 2 tygodnie od poprzedniej dawki

• U uczestnika występowała jakakolwiek znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
• Uczestnik ma jakąkolwiek znaną historię lub obecną diagnozę zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML)

• Uczestnik ma znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]).

  • Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV z czynną chorobą, którzy przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego otrzymują supresyjne leczenie przeciwwirusowe
  • Pacjenci z HCV w trakcie leczenia kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest poniżej poziomu oznaczalności