En undersøgelse af Niraparib hos mennesker med bløddelssarkom, der har ændringer i deres tumor-DNA

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Deltagere eller deres lovligt autoriserede repræsentanter (LAR'er) skal være villige til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Vær villig til at overholde behandlingsprotokol
• Histologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk blødt væv eller uterin sarkom
• Kendt skadelig eller mistænkt skadelig ændring i mindst et af følgende forudspecificerede DDR-pathway-gener:

Kernegener

Gene Pathway

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/HR

PALB2 FA

MRE11 HR

NBN HR

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52 HR

RAD54B HR

Andre gener

Gene Pathway

ABRAXAS1 NHEJ

Hæveautomat ANDET

ATR ANDEN

CHEK1 ANDET

CHEK2 ANDET

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC FA

FANCD2 FA

FANCE FA

FANCF FA

FANCG FA

FANCI FA

FANCL FA

FANCM FA/HR

MDC1 ANDET

PARP1 BER

RAD23B NER

RECQL4 HR

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A= Fanconi Anæmi BER = Base Excision Repair NER = Nukleotid Excision Repair HR = Homolog Rekombination NHEJ = Ikke-homolog endeforbindelse

• Yderligere gener kan tilføjes til bilag 18.1 i et studietillæg, efterhånden som medicinsk og videnskabelig forskning og/eller diagnostisk testning udvikler sig

• Ændringer af usikker betydning skal godkendes til medtagelse af hovedefterforskeren

  • Ydeevnestatus for ECOG ≤ 2
  • Fremskridt på mindst 1 tidligere linje af systemisk terapi.
• Patienter, der afslår standardbehandling førstelinjes systemisk terapi, vil få tilladelse til at tilmelde sig

• Forudgående adjuverende behandling tæller ikke, hvis den blev afsluttet mere end 1 år før datoen for samtykke

  • Tilstedeværelse af målbar sygdom af RECIST 1.1

• Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den pågældende læsion før indskrivning.

  • Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 14 dage efter behandlingsstart, defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 K/mcL
• Blodplader ≥ 100 K/mcL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. For beregnet CrCL kan Cockcroft Gault-formlen eller institutionel standardformel bruges.
• Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​X ULN ELLER ≤2 X ULN, hvis hyperbilirubinæmi skyldes Gilberts syndrom
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser, så ≤ 5 × ULN

• International Normalized Ratio ≤1,5 ​​X ULN (≤ 2,5 × ULN hvis på antikoagulantia)

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og ≤ 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode og ikke amme i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin

• Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

  • Ikke-sterile mandlige forsøgspersoner og deres kvindelige partnere skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ikke-sterile mænd skal undgå sæddonation i hele undersøgelsens varighed og i mindst 3 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddel.
  • Forudgående kemoterapi eller undersøgelsesbehandlinger eller andre anticancermidler skal være afsluttet mindst 4 uger før indgivelsen af ​​studielægemidlet. Alle bivirkninger skal være ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, undtagen alopeci og stabil neuropati, som skal være forsvundet til Grad ≤ 2 eller baseline. Patienter, der blev behandlet med østrogenmodulerende terapier (aromatasehæmmere, tamoxifen, GnRH-agonister osv.), skal have været behandlet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration.
  • Strålebehandling, der omfatter >20 % af knoglemarven, er forbudt inden for 2 uger før dag 1 og under undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Palliativ strålebehandling til et lille felt >1 uge før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen kan tillades.
  • Patienter skal have normalt blodtryk eller tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret hypertension. (dvs. systolisk BP ≤ 140 mmHg og diastolisk BP ≤ 90 mmHg).
  • Patienter, der får kortikosteroider, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
  • Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med dokumenteret upåviselig viral belastning og CD 4-tal ≥350 inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten er samtidig optaget i ethvert terapeutisk klinisk forsøg.
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling. Bemærk: patienten skal være kommet sig over eventuelle kirurgiske virkninger.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktuel aktiv eller kronisk infektion, der kræver systemisk terapi eller følgende hjertekriterier:

  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klassifikation III eller IV) inden for 6 måneder
  • Akut myokardieinfarkt ≤6 måneder før dag 1
  • Grad ≥2 ventrikulær arytmi ≤6 måneder før dag 1
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Deltageren har leptomeningeal sygdom, carcinomatøs meningitis, symptomatiske hjernemetastaser eller røntgenologiske tegn på CNS-blødning.

Bemærk: Deltagere med asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. uden kortikosteroider og antikonvulsiva i mindst 7 dage) er tilladt.

• Kendt historie med aktiv Mycobacterium tuberculosis-infektion
• Forudgående behandling med en PARP-hæmmer

• Patienter, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere behandling til ≤ NCI CTCAE v5 grad 1, undtagen alopeci og stabil neuropati, som skal være forsvundet til grad ≤ 2 eller baseline.

  °Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af terapihændelser på grund af et tidligere administreret middel.

• Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen
• Kendt allergi eller reaktion på enhver komponent i undersøgelseslægemidlet eller dets hjælpestoffer.
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Patienter, der forventer at få et barn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling(er) for kvinder eller 7 måneder for mænd.
• Forudgående allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.
• Deltageren har modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.

• Deltageren har modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.

  °Hvis vækstfaktorer blev brugt som neutropen feberprofylakse under et tidligere behandlingsregime, er tilmelding tilladt, så længe der er forløbet 2 uger fra den foregående dosis

• Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
• Deltageren har en kendt historie eller aktuel diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)

• Deltageren har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] påvist).

  • Patienter med kronisk HBV-infektion med aktiv sygdom, som er i suppressiv antiviral behandling før påbegyndelse af cancerbehandling
  • Patienter med HCV i behandling er kvalificerede, hvis HCV viral load er under kvantificeringsniveauet