Uno studio su Niraparib nelle persone con sarcoma dei tessuti molli che hanno cambiamenti nel loro DNA tumorale

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• I partecipanti o i loro rappresentanti legalmente autorizzati (LAR) devono essere disposti a fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Sii disposto a rispettare il protocollo di trattamento
• Tessuto molle non resecabile o metastatico confermato istologicamente o sarcoma uterino
• Alterazione deleteria nota o sospetta in almeno uno dei seguenti geni del percorso DDR prespecificati:

Geni fondamentali

Percorso genico

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/HR

PALB2 FA

MRE11 HR

NBN HR

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52 HR

RAD54B HR

Altri geni

Percorso genico

ABRAXAS1 NHEJ

ATM ALTRO

ALTRO ALTRO

CHEK1 ALTRO

CHEK2 ALTRO

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC FA

FANCD2 FA

FANCE FA

FANCF FA

FANCG FA

FANCI FA

FANCL FA

FANCM FA/HR

MDC1 ALTRO

PARP1 BER

RAD23B NER

RECQL4 HR

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A= Anemia di Fanconi BER = Base Excision Repair NER = Nucleotide Excision Repair HR = Ricombinazione omologa NHEJ = Non-homologous End Joining

• Ulteriori geni possono essere aggiunti all'Appendice 18.1 in un addendum di studio man mano che la ricerca medica e scientifica e/o i test diagnostici si evolvono

• Le alterazioni di significato incerto devono essere approvate per l'inclusione dal ricercatore principale

  • Performance status di ECOG ≤ 2
  • Progressione su almeno 1 precedente linea di terapia sistemica.
• I pazienti che rifiutano la terapia sistemica standard di prima linea potranno iscriversi

• La precedente terapia adiuvante non verrà conteggiata se è stata completata più di 1 anno prima della data del consenso

  • Presenza di malattia misurabile da RECIST 1.1

• Le lesioni target non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata una progressione tumorale documentata radiograficamente e/o patologicamente in quella lesione prima dell'arruolamento.

  • Adeguata funzionalità degli organi determinata entro 14 giorni dall'inizio del trattamento, definita di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mcL
• Piastrine ≥ 100 K/mcL
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Per il CrCL calcolato, è possibile utilizzare la formula di Cockcroft Gault o la formula standard istituzionale.
• Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​X ULN O ≤2 X ULN se l'iperbilirubinemia è dovuta alla sindrome di Gilbert
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); se metastasi epatiche, allora ≤ 5 × ULN

• International Normalized Ratio ≤1,5 ​​X ULN (≤ 2,5 × ULN se in terapia con anticoagulanti)

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e ≤ 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e non allattare al seno per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

• L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

  • I soggetti di sesso maschile non sterili e le loro partner di sesso femminile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I maschi non sterili devono evitare la donazione di sperma per tutta la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio.
  • La precedente chemioterapia o eventuali terapie sperimentali o altri agenti antitumorali devono essere state completate almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Tutti gli eventi avversi devono essere di grado ≤ NCI CTCAE v5 1, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia stabile, che devono essersi risolti al grado ≤ 2 o al basale. I pazienti che sono stati trattati con terapie di modulazione degli estrogeni (inibitori dell'aromatasi, tamoxifene, agonisti del GnRH ecc.) devono essere stati trattati almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
  • La radioterapia che comprende> 20% del midollo osseo è vietata entro 2 settimane prima del Giorno 1 e durante il trattamento in studio. Nota: potrebbe essere consentita la radioterapia palliativa su un piccolo campo > 1 settimana prima del giorno 1 del trattamento in studio.
  • I pazienti devono avere una pressione arteriosa normale o un'ipertensione adeguatamente trattata e controllata. (cioè. pressione sistolica ≤ 140 mmHg e diastolica ≤ 90 mmHg).
  • I pazienti che ricevono corticosteroidi possono continuare fintanto che la loro dose è stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
  • Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile documentata e conta di CD4 ≥350 entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio sono eleggibili per questo studio.

Criteri di esclusione:

• Il paziente viene contemporaneamente arruolato in qualsiasi sperimentazione clinica terapeutica.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo. Nota: il paziente deve essersi ripreso da eventuali effetti chirurgici.

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa infezione attiva o cronica in atto che richiede una terapia sistemica o i seguenti criteri cardiaci:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classificazione NYHA III o IV) entro 6 mesi
  • Infarto miocardico acuto ≤6 mesi prima del Giorno 1
  • Aritmia ventricolare di grado ≥2 ≤6 mesi prima del giorno 1
  • Storia di accidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio
• - Il partecipante ha malattia leptomeningea, meningite carcinomatosa, metastasi cerebrali sintomatiche o segni radiologici di emorragia del sistema nervoso centrale.

Nota: sono ammessi i partecipanti con metastasi cerebrali asintomatiche (ovvero senza corticosteroidi e anticonvulsivanti per almeno 7 giorni).

• Storia nota di infezione attiva da Mycobacterium tuberculosis
• Terapia precedente con un inibitore di PARP

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi clinicamente significativi della terapia precedente al Grado ≤ NCI CTCAE v5 1, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia stabile, che devono essersi risolti al Grado ≤ 2 o al basale.

  °Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima dell'inizio degli eventi terapeutici dovuti a un agente somministrato in precedenza.

• Presenza di una condizione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco
• Allergia o reazione nota a qualsiasi componente del farmaco in studio o dei suoi eccipienti.
• Donne in gravidanza o che allattano
• Pazienti che prevedono di avere un figlio entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del/i trattamento/i in studio per le donne o 7 mesi per gli uomini.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.
• - Il partecipante ha ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.

• - Il partecipante ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.

  °Se i fattori di crescita sono stati utilizzati come profilassi della febbre neutropenica durante un precedente regime di trattamento, l'arruolamento è consentito, purché siano trascorse 2 settimane dalla dose precedente

• - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 nota a causa di una precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
• - Il partecipante ha una storia nota o una diagnosi attuale di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)

• - Il partecipante ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato acido ribonucleico del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo]).

  • Pazienti con infezione cronica da HBV con malattia attiva che sono in terapia antivirale soppressiva prima dell'inizio della terapia antitumorale
  • I pazienti con HCV in trattamento sono idonei se la carica virale dell'HCV è inferiore al livello di quantificazione