Tucatinib, trastuzumab et capécitabine avec SRS pour les métastases cérébrales du cancer du sein HER-2 positif

Critère d'intégration:

1. Cancer du sein HER-2 positif confirmé histologiquement avec métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées.
2. Statut de performance ECOG (PS) de 0, 1, 2
3. Les patients présentant 1 à 10 métastases cérébrales seront candidats au tucatinib, à la capécitabine et au trastuzumab avec SRS à la discrétion du radio-oncologue traitant. La métastase cérébrale intracrânienne doit mesurer 3 cm ou moins dans la plus grande dimension
4. Être âgé de 18 ans ou plus et être disposé et capable de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude
5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
6. N'importe quel nombre de traitements systémiques antérieurs sera autorisé, à l'exception du tucatinib et de la capécitabine.
7. Hémoglobine ≥ 9 g/dL, numération leucocytaire ≥ 3,0 x 10 ^ 9/ L , numération absolue des granulocytes ≥ 1,5 x 10 ^ 9/ L et numération plaquettaire ≥ 100 × 10 ^ 9/ L.
8. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
9. AST et/ou ALT <= 2 LSN (≤ 5 x LSN lorsque clairement attribuable à la présence de métastases hépatiques)
10. Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine calculée > 60 ml/min
11. Capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
12. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être obtenu dans la semaine précédant le début du traitement
13. Les patients masculins ou féminins en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception hautement efficaces et acceptables tout au long de leur participation à l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose de tucatinib, de capécitabine et de trastuzumab.

Les formes de contraception hautement efficaces et acceptables sont :

• Préservatif masculin plus spermicide
• Bonnet plus spermicide
• Diaphragme plus spermicide
• Cuivre T
• Progestérone T
• Système intra-utérin libérant du lévonorgestrel (p. ex. Mirena®)
• Implants
• Coup d'hormone ou injection
• Pilule combinée
• Mini-pilule
• Correctif

La femme ménopausée participant à l'étude (qui n'aura pas besoin de contraception) est définie comme :

• Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
• Niveaux de LH et de FSH dans la gamme postménopausique pour les femmes de moins de 50 ans
• Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
• Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
• Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

Les hommes et les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant des métastases leptoméningées documentées par IRM ou évaluation du LCR
2. Signe d'hémorragie intratumorale ou péritumorale jugée importante par le médecin traitant
3. Métastases cérébrales à moins de 5 mm du chiasma optique ou du nerf optique
4. Métastases dans le tronc cérébral (mésencéphale, pont ou moelle)
5. Troubles gastro-intestinaux aigus importants ou récents avec diarrhée comme symptôme majeur, par exemple maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée de grade CTCAE > 2 de toute étiologie au départ
6. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine, infarctus du myocarde, arythmie, classification fonctionnelle de 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA)
7. Impossible de subir une IRM cérébrale
8. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique
9. Toutes les toxicités des traitements antérieurs doivent être résolues en CTCAE v 5.0 grade 1 ou mieux au moment de l'inscription à l'étude
10. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par ex. infection active ou non maîtrisée, diabète non maîtrisé, deuxième malignité active) pouvant entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
11. Recevant actuellement un autre traitement anticancéreux expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de la poursuite du traitement avec des analogues de la GnRH
12. Fréquence cardiaque moyenne corrigée de l'intervalle QT (QTc) ≥ 470 ms calculée à partir de 3 électrocardiogrammes à l'aide de la correction de Frediricia
13. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
14. Utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur
15. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
16. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
17. Antécédents d'hypersensibilité au tucatinib, capécitabine et trastuzumab à l'un de ses excipients
18. Antécédents et/ou ulcération cornéenne confirmée
19. Enceinte ou allaitante