Tucatinib, trastuzumab e capecitabina con SRS per metastasi cerebrali da carcinoma mammario positivo per HER-2

Criterio di inclusione:

1. Cancro al seno HER-2 positivo istologicamente confermato con metastasi cerebrali di nuova diagnosi.
2. ECOG Performance Status (PS) di 0, 1, 2
3. I pazienti con 1-10 metastasi cerebrali saranno candidati per tucatinib, capecitabina e trastuzumab con SRS a discrezione del radioterapista curante. Le metastasi cerebrali intracraniche devono misurare 3 cm o meno nella dimensione massima
4. Età pari o superiore a 18 anni ed essere disposti e in grado di firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
6. Sarà consentito qualsiasi numero di precedenti terapie sistemiche, ad eccezione di tucatinib e capecitabina.
7. Emoglobina ≥9g/dL, conta dei globuli bianchi ≥3,0 x 10^9/L, conta assoluta dei granulociti ≥1,5x 10^9/L e conta delle piastrine ≥100 × 10^9/L.
8. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
9. AST e/o ALT <= 2 ULN (≤ 5 x ULN quando chiaramente attribuibili alla presenza di metastasi epatiche)
10. Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina calcolata > 60 ml/min
11. Capacità di rispettare le procedure e il monitoraggio dello studio
12. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere ottenuto entro una settimana prima dell'inizio della terapia
13. I pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo devono impiegare due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili per tutta la loro partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di tucatinib, capecitabina e trastuzumab.

Le forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili sono:

• Preservativo maschile più spermicida
• Tappo più spermicida
• Diaframma più spermicida
• Rame t
• progesterone t
• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (ad es. Mirena®)
• Impianti
• Iniezione o iniezione di ormoni
• Pillola combinata
• Mini-pillola
• Toppa

La donna in postmenopausa nello studio (che non avrà bisogno di contraccezione) è definita come:

• Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
• Livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni
• Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
• Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
• Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

Possono partecipare a questa prova uomini e donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi leptomeningee documentate dalla risonanza magnetica o dalla valutazione del liquido cerebrospinale
2. Evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale ritenuta significativa dal medico curante
3. Metastasi cerebrali entro 5 mm dal chiasma ottico o dal nervo ottico
4. Metastasi nel tronco encefalico (mesencefalo, ponte o midollo)
5. Disturbi gastrointestinali acuti significativi o recenti con diarrea come sintomo principale, ad es. morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado CTCAE >2 di qualsiasi eziologia al basale
6. Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, tra cui insufficienza cardiaca congestizia, angina, infarto del miocardio, aritmia, classificazione funzionale New York Heart Association (NYHA) di 3 o 4
7. Impossibile sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale
8. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C
9. Tutte le tossicità da terapie precedenti devono essersi risolte a CTCAE v 5.0 grado 1 o superiore al momento dell'arruolamento nello studio
10. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato, secondo tumore maligno attivo) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
11. Attualmente in trattamento con altra terapia antitumorale sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del proseguimento della terapia con analoghi del GnRH
12. Frequenza cardiaca media corretta per l'intervallo QT (QTc) ≥ 470 ms calcolata da 3 elettrocardiogrammi utilizzando la correzione di Frediricia
13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
14. Uso concomitante di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)2C8 entro 5 emivite dell'inibitore
15. L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni) entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
16. Uso concomitante di potenti inibitori del CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
17. Storia di ipersensibilità a tucatinib, capecitabina e trastuzumab a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
18. Anamnesi e/o ulcerazione corneale confermata
19. Incinta o allattamento