BXCL701 et pembrolizumab chez des patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique (EXPEL PANC)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome canalaire pancréatique confirmé histologiquement avec maladie métastatique (l'histologie mixte est acceptable tant que l'adénocarcinome est le sous-type histologique dominant)
• Le patient doit consentir à deux biopsies obligatoires et avoir une tumeur se prêtant à des biopsies au trocart en série
• Maladie mesurable selon les critères iRECIST v. 1.1 (tumeur ≥ 1 cm de diamètre le plus long sur l'image axiale en TDM ou IRM et/ou ganglion(s) lymphatique(s) ≥ 1,5 cm en petit axe sur TDM ou IRM) sur l'imagerie de base
• Progression documentée de la maladie ou de l'intolérance sur au moins un régime pour la maladie métastatique (la progression pendant ou dans les 3 mois suivant la fin du traitement adjuvant est acceptable)
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir tableau 2)
• Âge ≥ 18 ans
• Sujets sans métastases cérébrales ou ayant des antécédents de métastases cérébrales précédemment traitées qui ont été traités par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique (SRS) au moins 4 semaines avant l'inscription et dont l'IRM de base ne montre aucun signe de maladie intracrânienne active

• Patients avec un ECG standard à 12 dérivations disponible avec les paramètres suivants lors de la sélection (définis comme la moyenne des ECG en trois exemplaires) :

  o Intervalle QTcB (formule de Bazett) au dépistage <480 msec

• Fonction de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ; Plaquettes ≥100 × 109/L ; hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (sans transfusion préalable de globules rouges au cours des 14 jours précédents)
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale de l'établissement ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle
• Fonction hépatique : AST et ALT ≤ 3,0 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT < 5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement et la bilirubine totale > 1,5 - 3,0 x la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement sont acceptables tant qu'il n'y a pas de nausées persistantes, de vomissements, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie.
• Les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets de la chirurgie. Les patients doivent avoir eu au moins deux semaines après une chirurgie mineure et quatre semaines après une chirurgie majeure avant de commencer le traitement. Les procédures mineures nécessitant une sédation "Twilight" telles que les endoscopies ou le placement de mediport peuvent ne nécessiter qu'une période d'attente de 24 heures, mais cela doit être discuté avec un enquêteur.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif pendant la période de dépistage et en C1D1 et/ou les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer
• Le patient est capable d'avaler des pilules entières.
• Le patient est capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par l'Institutional Review Board (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude.
• Les effets toxiques aigus du patient d'un traitement anticancéreux antérieur se sont résolus à un grade ≤ 1, à l'exception d'une neuropathie périphérique de grade 2-3 ou de tout grade d'alopécie.
• Les patients masculins et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter et s'engager à utiliser une contraception barrière (par exemple, préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide) pendant toute la durée de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude, en plus de leurs partenaires féminines utilisant soit un dispositif intra-utérin soit une contraception hormonale et se poursuivant jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Ce critère peut être supprimé pour les patients de sexe masculin qui ont subi une vasectomie > 6 mois avant la signature du formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients précédemment exposés à des inhibiteurs de la FAP, des inhibiteurs de la DPP ou des anticorps monoclonaux ciblant les anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
• Traitement antitumoral antérieur dans les 2 semaines suivant C1D1 (défini comme, mais sans s'y limiter, les agents anticancéreux (chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie et thérapie biologique), la radiothérapie et les agents expérimentaux), la "période de sevrage".
• Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique symptomatique, hépatite chronique active, infection fongique, bactérienne ou virale active non traitée ou non contrôlée).
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Maladie psychiatrique ou situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études.
• Malignité ou malignité concomitante dans les 2 ans précédant C1D1, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux, d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué ou de toute malignité traitée localement jugée à faible probabilité de récidive ou de métastases par l'investigateur .

• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.
• Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH ou d'hépatite B ou C active chronique (le test n'est pas obligatoire) - les patients atteints d'hépatite C post-traitement avec une charge virale indétectable sont éligibles.
• Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).
• Le patient a une maladie pulmonaire non contrôlée et cliniquement significative (par ex. maladie pulmonaire obstructive chronique, hypertension pulmonaire) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque important de complications pulmonaires au cours de l'étude.

• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré)
  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
  • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
  • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs
  • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage
• - Patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique symptomatique dans les 3 mois précédant l'inscription, définie comme une baisse de la pression artérielle systolique (PAS) ≥ 20 mmHg ou de la pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 10 mmHg avec hypothèse d'une posture droite.
• Patients ayant des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, une pneumonite en cours ou ceux qui ont des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Patients ayant reçu une vaccination contre un virus vivant dans les 30 jours suivant la date de début du traitement prévue.
• Le patient ne doit pas avoir de maladie auto-immune active connue ou suspectée nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (par exemple, la maladie coeliaque) sont autorisé à s'inscrire.
• Le patient ne doit pas avoir d'affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien ≤ 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Les prisonniers.