BXCL701 e Pembrolizumab in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (EXPEL PANC)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma duttale pancreatico confermato istologicamente con malattia metastatica (l'istologia mista è accettabile poiché l'adenocarcinoma lungo è il sottotipo istologico dominante)
• Il paziente deve acconsentire a due biopsie obbligatorie e avere un tumore suscettibile di biopsie seriali del nucleo
• Malattia misurabile secondo i criteri iRECIST v. 1.1 (tumore ≥ 1 cm nel diametro più lungo all'immagine assiale alla TC o alla RM e/o linfonodi ≥ 1,5 cm in asse corto alla TC o alla RM) all'imaging basale
• Progressione documentata della malattia o intolleranza ad almeno un regime per la malattia metastatica (la progressione durante o entro 3 mesi dal completamento della terapia adiuvante è accettabile)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (vedere Tabella 2)
• Età ≥ 18 anni
• Soggetti senza metastasi cerebrali o una storia di metastasi cerebrali trattate in precedenza che sono stati trattati con chirurgia o radiochirurgia stereotassica (SRS) almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e hanno una risonanza magnetica basale che non mostra evidenza di malattia intracranica attiva

• Pazienti con ECG standard a 12 derivazioni disponibile con i seguenti parametri allo screening (definiti come media degli ECG triplicati):

  o Intervallo QTcB (formula di Bazett) allo screening <480 msec

• Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3; Piastrine ≥100 × 109/L; emoglobina ≥ 8,0 g/dL (senza precedenti trasfusioni di globuli rossi nei 14 giorni precedenti)
• Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × limite normale superiore del range normale dell'istituto o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Funzionalità epatica: AST e ALT ≤ 3,0 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT < 5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e la bilirubina totale > 1,5 - 3,0 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto sono accettabili purché non vi siano nausea persistente, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti dell'intervento chirurgico. I pazienti devono aver trascorso almeno due settimane dopo un intervento chirurgico minore e quattro settimane dopo un intervento chirurgico maggiore prima di iniziare la terapia. Le procedure minori che richiedono la sedazione "Twilight" come le endoscopie o il posizionamento del mediport possono richiedere solo un periodo di attesa di 24 ore, ma questo deve essere discusso con un investigatore.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante il periodo di screening e su C1D1 e/o le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili
• Il paziente è in grado di deglutire le pillole intere.
• Il paziente è in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato dall'Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio.
• Gli effetti tossici acuti del paziente della precedente terapia antitumorale si sono risolti a ≤ Grado 1 ad eccezione della neuropatia periferica di Grado 2-3 o di qualsiasi grado di alopecia.
• I pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile in età fertile devono accettare e impegnarsi a utilizzare un contraccettivo di barriera (ad es. Preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida) per tutta la durata dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco oggetto dello studio, in aggiunta alle loro partner di sesso femminile, che utilizzino un dispositivo intrauterino o un contraccettivo ormonale e continuino fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Questo criterio può essere derogato per i pazienti di sesso maschile che hanno subito una vasectomia >6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Pazienti precedentemente esposti a inibitori FAP, inibitori DPP o anticorpi monoclonali diretti contro anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Precedente terapia antitumorale entro 2 settimane da C1D1 (definita come, ma non limitata a, agenti antitumorali (chemioterapia citotossica, immunoterapia e terapia biologica), radioterapia e agenti sperimentali), il "periodo di washout".
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica sintomatica, epatite cronica attiva, infezione fungina, batterica o virale attiva non trattata o incontrollata).
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Malattia psichiatrica o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• Tumore maligno o tumore maligno concomitante entro 2 anni prima di C1D1, ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma cervicale resecato curativamente o qualsiasi tumore maligno trattato localmente ritenuto a bassa probabilità di recidiva o metastasi dallo sperimentatore .

• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
  • Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
• - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV o epatite B o C attiva cronica (il test non è obbligatorio) - sono idonei i pazienti con stato di epatite C dopo il trattamento con carica virale non rilevabile.
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
• Il paziente ha una malattia polmonare incontrollata e clinicamente significativa (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipertensione polmonare) che, a parere dello sperimentatore, metterebbe il paziente a rischio significativo di complicanze polmonari durante lo studio.

• Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
  • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
  • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
  • Incapacità di determinare l'intervallo QT durante lo screening
• Pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica sintomatica nei 3 mesi precedenti l'arruolamento, definita come un calo della pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 20 mmHg o della pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 10 mmHg con assunzione di una postura eretta.
• Pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, polmonite in corso o coloro che hanno una storia di malattia polmonare interstiziale.
• Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dalla data di inizio del trattamento pianificata.
• Il paziente non deve avere una malattia autoimmune attiva nota o sospetta che richieda un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). I soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (ad es. permesso di iscriversi.
• - Il paziente non deve avere una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
• Prigionieri.