BXCL701 och Pembrolizumab hos patienter med metastaserande pankreatisk duktal adenokarcinom (EXPEL PANC)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat pankreatisk duktalt adenokarcinom med metastaserande sjukdom (bland histologi är acceptabelt så länge adenokarcinom är den dominerande histologiska subtypen)
• Patienten måste samtycka till två obligatoriska biopsier och ha en tumör som är mottaglig för seriella kärnbiopsier
• Mätbar sjukdom enligt iRECIST v. 1.1 kriterier (tumör ≥ 1 cm i längsta diameter på axiell bild på CT eller MRI och/eller lymfkörtlar ≥ 1,5 cm i kort axel på CT eller MRI) på baslinjeavbildning
• Dokumenterad sjukdomsprogression eller intolerans på minst en regim för metastaserande sjukdom (progression under eller inom 3 månader efter avslutad adjuvant terapi är acceptabelt)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0-2 (se tabell 2)
• Ålder ≥ 18 år
• Försökspersoner utan hjärnmetastaser eller en historia av tidigare behandlade hjärnmetastaser som har behandlats med kirurgi eller stereotaktisk strålkirurgi (SRS) minst 4 veckor före inskrivningen och som har en baslinje-MRT som inte visar några tecken på aktiv intrakraniell sjukdom

• Patienter med tillgängligt standard 12-avlednings-EKG med följande parametrar vid screening (definierad som medelvärdet av triplikat-EKG):

  o QTcB (Bazetts formel) intervall vid screening <480 msek

• Benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 500/mm3; Blodplättar ≥100 × 109/L; hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (utan tidigare transfusioner av röda blodkroppar under de senaste 14 dagarna)
• Njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns för institutionens normala intervall eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal
• Leverfunktion: ASAT och ALAT ≤ 3,0 × den övre normalgränsen för institutionens normalområde. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen för institutionens normalområde. För försökspersoner med levermetastaser är ASAT och ALAT < 5 × den övre normalgränsen för institutionens normala intervall och total bilirubin >1,5 - 3,0 x den övre normalgränsen för institutionens normalintervall acceptabla så länge det inte finns något ihållande illamående, kräkningar, smärta eller ömhet i den övre högra kvadranten, feber, utslag eller eosinofili.
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från alla effekter av operationen. Patienterna måste ha genomgått minst två veckor efter en mindre operation och fyra veckor efter en större operation innan behandlingen påbörjas. Mindre procedurer som kräver "Twilight"-sedation som endoskopier eller mediportplacering kan bara kräva en 24-timmars vänteperiod, men detta måste diskuteras med en utredare.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest under screeningsperioden och på C1D1 och/eller postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila.
• Patienten kan svälja piller hela.
• Patienten kan förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kan underteckna och datera det informerade samtycket, godkänt av Institutional Review Board (IRB), innan någon screening eller studiespecifika procedurer påbörjas.
• Patienternas akuta toxiska effekter av tidigare anticancerterapi har försvunnit till ≤ grad 1 med undantag för grad 2-3 perifer neuropati eller någon grad av alopeci.
• Manliga patienter och deras kvinnliga partner i fertil ålder måste komma överens om och förbinda sig att använda ett barriärpreventivmedel (t.ex. kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/ suppositorium) under hela studien tills minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, förutom att deras kvinnliga partner använder antingen en intrauterin enhet eller hormonell preventivmedel och fortsätter till minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Detta kriterium kan frångås för manliga patienter som har genomgått en vasektomi >6 månader innan de undertecknade formuläret för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare exponerats för FAP-hämmare, DPP-hämmare eller monoklonala antikroppar riktade mot anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4.
• Tidigare antitumörterapi inom 2 veckor efter C1D1 (definierad som, men inte begränsat till, anti-cancermedel (cytotoxisk kemoterapi, immunterapi och biologisk terapi), strålbehandling och undersökningsmedel), "uttvättningsperioden".
• Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk symptomatisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion).
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Samtidig malignitet eller malignitet inom 2 år före C1D1, med undantag för adekvat behandlad kutant basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer, kurativt resekerad livmoderhalscancer eller någon lokalt behandlad malignitet som bedöms som låg sannolikhet för återfall eller metastasering av utredaren .

• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
  • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.
• Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patienten har en känd historia av HIV-infektion eller kronisk, aktiv hepatit B eller C (testning är inte obligatorisk) - patienter med hepatit C-status efter behandling med odetekterbar virusmängd är berättigade.
• Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).
• Patienten har okontrollerad, kliniskt signifikant lungsjukdom (t. kronisk obstruktiv lungsjukdom, pulmonell hypertoni) som enligt utredarens uppfattning skulle utsätta patienten för en betydande risk för lungkomplikationer under studien.

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelser, inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före screening
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
  • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin
  • Oförmåga att bestämma QT-intervallet vid screening
• Patienter med anamnes på symtomatisk ortostatisk hypotension inom 3 månader före inskrivning, definierad som en minskning av systoliskt blodtryck (SBP) på ≥ 20 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 10 mmHg med antagande av en upprätt hållning.
• Patienter med en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, aktuell pneumonit eller de som har en historia av interstitiell lungsjukdom.
• Patienter som har fått en levande virusvaccination inom 30 dagar efter planerat behandlingsstartdatum.
• Patienten får inte ha aktiv känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (t.ex. celiaki) är tillåtet att anmäla sig.
• Patienten får inte ha ett tillstånd som kräver systemisk behandling med vare sig kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser ≤10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Fångar.