BXCL701 en Pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom (EXPEL PANC)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd ductaal adenocarcinoom van de pancreas met gemetastaseerde ziekte (gemengde histologie is acceptabel zolang adenocarcinoom het dominante histologische subtype is)
• De patiënt moet instemmen met twee verplichte biopsieën en een tumor hebben die geschikt is voor seriële kernbiopten
• Meetbare ziekte volgens iRECIST v. 1.1-criteria (tumor ≥ 1 cm in langste diameter op axiaal beeld op CT of MRI en/of lymfeklier(en) ≥ 1,5 cm in korte as op CT of MRI) op baseline-beeldvorming
• Gedocumenteerde ziekteprogressie of intolerantie op ten minste één regime voor gemetastaseerde ziekte (progressie tijdens of binnen 3 maanden na voltooiing van adjuvante therapie is acceptabel)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-2 (zie tabel 2)
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Proefpersonen zonder hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van eerder behandelde hersenmetastasen die minimaal 4 weken voorafgaand aan inschrijving zijn behandeld door middel van een operatie of stereotactische radiochirurgie (SRS) en die een baseline-MRI hebben die geen tekenen van actieve intracraniale ziekte vertoont

• Patiënten met beschikbaar standaard 12-afleidingen ECG met de volgende parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's):

  o QTcB (formule van Bazett) interval bij screening <480msec

• Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3; Bloedplaatjes ≥100 × 109/L; hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (zonder eerdere transfusies van rode bloedcellen gedurende de voorgaande 14 dagen)
• Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens normaal van het normale bereik van de instelling of creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm
• Leverfunctie: ASAT en ALAT ≤ 3,0 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Voor proefpersonen met levermetastasen zijn ASAT en ALAT < 5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling, en totaal bilirubine >1,5 - 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde van de instelling acceptabel zolang er geen aanhoudende misselijkheid, braken, pijn of gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant, koorts, huiduitslag of eosinofilie.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle gevolgen van de operatie. Patiënten moeten ten minste twee weken na een kleine operatie en vier weken na een grote operatie hebben gehad voordat ze met de therapie beginnen. Kleine procedures die "Twilight" -sedatie vereisen, zoals endoscopieën of mediport-plaatsing, vereisen mogelijk slechts een wachttijd van 24 uur, maar dit moet met een onderzoeker worden besproken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode en op C1D1 en/of postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd
• Patiënt kan pillen heel doorslikken.
• De patiënt is in staat de parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven en kan de geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB), ondertekenen en dateren voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures.
• De acute toxische effecten van de patiënt van eerdere antikankertherapie zijn verdwenen tot ≤ graad 1, behalve graad 2-3 perifere neuropathie of elke graad van alopecia.
• Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen en zich verplichten om een ​​barrière-anticonceptiemiddel te gebruiken (bijv. onderzoeksgeneesmiddel, naast hun vrouwelijke partners die een spiraaltje of hormonale anticonceptie gebruiken en doorgaan tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Van dit criterium kan worden afgezien voor mannelijke patiënten die een vasectomie hebben ondergaan >6 maanden voordat ze het toestemmingsformulier ondertekenden.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan FAP-remmers, DPP-remmers of monoklonale antilichamen gericht tegen anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4.
• Voorafgaande antitumortherapie binnen 2 weken na C1D1 (gedefinieerd als, maar niet beperkt tot, antikankermiddelen (cytotoxische chemotherapie, immunotherapie en biologische therapie), radiotherapie en onderzoeksmiddelen), de "uitwasperiode".
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische symptomatische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infectie).
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan C1D1, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, niet-melanomateuze huidkanker, curatief gereseceerde baarmoederhalskanker of elke lokaal behandelde maligniteit die door de onderzoeker als een lage kans op recidief of metastase wordt beschouwd .

• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de onderzoeksbehandeling
  • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptische medicatie voor hersenmetastasen.
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie of chronische, actieve hepatitis B of C (testen is niet verplicht) - patiënten met een hepatitis C-status na behandeling met een niet-detecteerbare virale lading komen in aanmerking.
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).
• Patiënt heeft een ongecontroleerde, klinisch significante longziekte (bijv. chronische obstructieve longziekte, pulmonale hypertensie) die naar de mening van de onderzoeker de patiënt een aanzienlijk risico op pulmonale complicaties tijdens het onderzoek zou opleveren.

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
  • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
  • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
  • Onvermogen om het QT-interval bij screening te bepalen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische orthostatische hypotensie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, gedefinieerd als een daling van de systolische bloeddruk (SBP) van ≥ 20 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 10 mmHg bij het aannemen van een rechtopstaande houding.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige pneumonitis of patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
• Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande startdatum van de behandeling een levend-virusvaccinatie hebben gekregen.
• De patiënt mag in de afgelopen 2 jaar geen actieve bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Proefpersonen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (bijv. coeliakie) zijn toegestaan ​​om in te schrijven.
• De patiënt mag binnen 14 dagen na randomisatie geen aandoening hebben die systemische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses ≤10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Gevangenen.