BXCL701 e Pembrolizumabe em Pacientes com Adenocarcinoma Ductal Pancreático Metastático (EXPEL PANC)

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histologicamente com doença metastática (a histologia mista é aceitável, pois o adenocarcinoma longo é o subtipo histológico dominante)
• O paciente deve consentir com duas biópsias obrigatórias e ter tumor passível de biópsias seriadas
• Doença mensurável por critérios iRECIST v. 1.1 (tumor ≥ 1 cm no diâmetro mais longo na imagem axial na TC ou RM e/ou linfonodo(s) ≥ 1,5 cm no eixo curto na TC ou RM) na imagem basal
• Progressão documentada da doença ou intolerância em pelo menos um regime para doença metastática (a progressão durante ou dentro de 3 meses após a conclusão da terapia adjuvante é aceitável)
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (consulte a Tabela 2)
• Idade ≥ 18 anos
• Indivíduos sem metástases cerebrais ou história de metástases cerebrais previamente tratadas que foram tratadas por cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica (SRS) pelo menos 4 semanas antes da inscrição e têm uma ressonância magnética de linha de base que não mostra evidência de doença intracraniana ativa

• Pacientes com ECG padrão de 12 derivações disponível com os seguintes parâmetros na triagem (definidos como a média dos ECGs triplicados):

  o Intervalo QTcB (fórmula de Bazett) na triagem <480 ms

• Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3; Plaquetas ≥100 × 109/L; hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (sem transfusão prévia de hemácias nos últimos 14 dias)
• Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior normal da faixa normal da instituição ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Função hepática: AST e ALT ≤ 3,0 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT < 5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição e bilirrubina total > 1,5 - 3,0 x o limite normal superior da faixa normal da instituição são aceitáveis, desde que não haja náuseas persistentes, vômitos, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea ou eosinofilia.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos da cirurgia. Os pacientes devem ter pelo menos duas semanas após uma pequena cirurgia e quatro semanas após uma grande cirurgia antes de iniciar a terapia. Procedimentos menores que requerem sedação "Crepúsculo", como endoscopias ou colocação de mediport, podem exigir apenas um período de espera de 24 horas, mas isso deve ser discutido com um investigador.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem e em C1D1 e/ou mulheres na pós-menopausa devem ser amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar
• O paciente é capaz de engolir comprimidos inteiros.
• O paciente é capaz de compreender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e capaz de assinar e datar o consentimento informado, aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.
• Os efeitos tóxicos agudos do paciente da terapia anticancerígena anterior foram resolvidos para ≤ Grau 1, exceto para neuropatia periférica de Grau 2-3 ou qualquer grau de alopecia.
• Pacientes do sexo masculino e suas parceiras com potencial para engravidar devem concordar e se comprometer a usar uma barreira contraceptiva (por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida) durante a duração do estudo até pelo menos 6 meses após a última dose de medicamento do estudo, além de suas parceiras usando um dispositivo intrauterino ou contracepção hormonal e continuando até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Este critério pode ser dispensado para pacientes do sexo masculino que fizeram vasectomia > 6 meses antes de assinar o termo de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Pacientes previamente expostos a inibidores de FAP, inibidores de DPP ou anticorpos monoclonais direcionados a anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
• Terapia antitumoral anterior dentro de 2 semanas de C1D1 (definido como, mas não limitado a, agentes anticancerígenos (quimioterapia citotóxica, imunoterapia e terapia biológica), radioterapia e agentes em investigação), o "período de washout".
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica sintomática, hepatite crônica ativa, infecção fúngica, bacteriana ou viral ativa não tratada ou não controlada).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Malignidade concomitante ou malignidade dentro de 2 anos antes de C1D1, com exceção de carcinoma cutâneo basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma, câncer cervical ressecado curativamente ou qualquer malignidade tratada localmente considerada de baixa probabilidade de recorrência ou metástase pelo investigador .

• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
  • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV ou hepatite B ou C ativa crônica (o teste não é obrigatório) - pacientes com status de hepatite C pós-tratamento com carga viral indetectável são elegíveis.
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).
• O paciente tem doença pulmonar clinicamente significativa e não controlada (p. doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar) que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco significativo de complicações pulmonares durante o estudo.

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) <50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
  • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
  • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro
  • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem
• Pacientes com história de hipotensão ortostática sintomática dentro de 3 meses antes da inscrição, definida como uma queda na pressão arterial sistólica (PAS) de ≥ 20 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) de ≥ 10 mmHg com postura ereta.
• Pacientes com história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides, pneumonite atual ou aqueles com história de doença pulmonar intersticial.
• Pacientes que receberam uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias da data planejada de início do tratamento.
• O paciente não deve ter doença autoimune ativa conhecida ou suspeita que requeira tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições nas quais não se espera que ocorram novamente na ausência de um gatilho externo (por exemplo, doença celíaca) são autorizado a se matricular.
• O paciente não deve ter uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Prisioneiros.