BXCL701 a Pembrolizumab u pacientů s metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu (EXPEL PANC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený duktální adenokarcinom pankreatu s metastatickým onemocněním (smíšená histologie je přijatelná, protože dlouhý adenokarcinom je dominantním histologickým podtypem)
• Pacient musí souhlasit se dvěma povinnými biopsiemi a musí mít nádor vhodný pro sériové biopsie jádra
• Onemocnění měřitelné podle kritérií iRECIST v. 1.1 (nádor ≥ 1 cm v nejdelším průměru na axiálním snímku na CT nebo MRI a/nebo lymfatické uzliny ≥ 1,5 cm v krátké ose na CT nebo MRI) na základním zobrazení
• Zdokumentovaná progrese onemocnění nebo intolerance alespoň u jednoho režimu pro metastatické onemocnění (progrese během nebo do 3 měsíců po dokončení adjuvantní léčby je přijatelná)
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz tabulka 2)
• Věk ≥ 18 let
• Jedinci bez mozkových metastáz nebo s anamnézou dříve léčených mozkových metastáz, kteří byli léčeni chirurgickým zákrokem nebo stereotaktickou radiochirurgií (SRS) alespoň 4 týdny před zařazením a mají základní MRI, která nevykazuje žádné známky aktivního intrakraniálního onemocnění

• Pacienti s dostupným standardním 12svodovým EKG s následujícími parametry při screeningu (definované jako průměr z trojitého EKG):

  o QTcB (Bazettův vzorec) interval při screeningu <480 msec

• Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3; krevní destičky ≥100 × 109/l; hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (bez předchozí transfuze červených krvinek během předchozích 14 dnů)
• Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Jaterní funkce: AST a ALT ≤ 3,0 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Pro subjekty s metastázami v játrech jsou přijatelné hodnoty AST a ALT < 5násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce a celkový bilirubin >1,5 - 3,0násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce, pokud nedochází k přetrvávající nevolnosti, zvracení, bolest nebo citlivost pravého horního kvadrantu, horečka, vyrážka nebo eozinofilie.
• Pacienti se musí plně zotavit ze všech následků operace. Pacienti musí mít před zahájením léčby alespoň dva týdny po menší operaci a čtyři týdny po velké operaci. Menší výkony vyžadující sedaci „Twilight“, jako jsou endoskopie nebo umístění mediportu, mohou vyžadovat pouze 24hodinovou čekací dobu, ale to musí být projednáno s vyšetřujícím.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během období screeningu a na C1D1 a/nebo ženy po menopauze musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět
• Pacient je schopen polykat pilulky celé.
• Pacient je schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a je schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.
• Akutní toxické účinky předchozí protinádorové léčby u pacienta vymizely na ≤ 1. stupeň s výjimkou periferní neuropatie 2.-3. stupně nebo jakéhokoli stupně alopecie.
• Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerky ve fertilním věku musí souhlasit a zavázat se, že budou používat bariérovou antikoncepci (např. studovaného léku, kromě toho, že jejich partnerky užívaly buď nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepci a pokračovaly alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Od tohoto kritéria lze upustit u pacientů mužského pohlaví, kteří podstoupili vasektomii > 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti dříve vystavení inhibitorům FAP, DPP inhibitorům nebo monoklonálním protilátkám zaměřeným na anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4.
• Předchozí protinádorová terapie během 2 týdnů po C1D1 (definovaná jako, ale bez omezení na, protirakovinná činidla (cytotoxická chemoterapie, imunoterapie a biologická terapie), radioterapie a zkoumaná činidla), „období vymývání“.
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická symptomatická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčená nebo nekontrolovaná plísňová, bakteriální nebo virová infekce).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Souběžná malignita nebo malignita během 2 let před C1D1, s ​​výjimkou adekvátně léčeného kožního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózní rakoviny kůže, kurativní resekované rakoviny děložního čípku nebo jakéhokoli lokálně léčeného zhoubného nádoru, který zkoušející považuje za nízkou pravděpodobnost recidivy nebo metastázy .

• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
  • Klinicky stabilní tumor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy pro mozkové metastázy.
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacient má v anamnéze HIV infekci nebo chronickou aktivní hepatitidu B nebo C (testování není povinné) – způsobilí jsou pacienti se stavem hepatitidy C po léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží.
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).
• Pacient má nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc, plicní hypertenze), která by podle názoru zkoušejícího vystavila pacienta významnému riziku plicních komplikací během studie.

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
  • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
  • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
  • Neschopnost určit QT interval při screeningu
• Pacienti s anamnézou symptomatické ortostatické hypotenze během 3 měsíců před zařazením do studie, definovaná jako pokles systolického krevního tlaku (SBP) o ≥ 20 mmHg nebo diastolického krevního tlaku (DBP) o ≥ 10 mmHg s předpokladem vzpřímeného držení těla.
• Pacienti s anamnézou (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, současná pneumonitida nebo ti, kteří mají v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
• Pacienti, kteří byli očkováni živým virem do 30 dnů od plánovaného data zahájení léčby.
• Pacient nesmí mít v posledních 2 letech aktivní známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (např. celiakie). povoleno se zapsat.
• Pacient nesmí mít stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Vězni.