BXCL701 und Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (EXPEL PANC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes duktales Adenokarzinom des Pankreas mit metastasierter Erkrankung (gemischte Histologie ist akzeptabel, solange das Adenokarzinom der dominante histologische Subtyp ist)
• Der Patient muss zwei obligatorischen Biopsien zustimmen und einen Tumor haben, der für serielle Kernbiopsien zugänglich ist
• Messbare Erkrankung nach iRECIST v. 1.1-Kriterien (Tumor ≥ 1 cm im längsten Durchmesser auf dem axialen Bild auf CT oder MRT und/oder Lymphknoten ≥ 1,5 cm auf der kurzen Achse auf CT oder MRT) bei Ausgangsbildgebung
• Dokumentierte Krankheitsprogression oder Intoleranz bei mindestens einem Regime für metastasierende Erkrankungen (Progression während oder innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie ist akzeptabel)
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (siehe Tabelle 2)
• Alter ≥ 18 Jahre
• Probanden ohne Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von zuvor behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung chirurgisch oder stereotaktisch radiochirurgisch (SRS) behandelt wurden und eine Ausgangs-MRT haben, die keine Hinweise auf eine aktive intrakranielle Erkrankung zeigt

• Patienten mit verfügbarem Standard-12-Kanal-EKG mit den folgenden Parametern beim Screening (definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs):

  o QTcB-Intervall (Bazett-Formel) beim Screening < 480 ms

• Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blutplättchen ≥100 × 109/l; Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (ohne vorherige Transfusion von roten Blutkörperchen in den letzten 14 Tagen)
• Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Leberfunktion: AST und ALT ≤ 3,0 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind AST und ALT < 5 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution und Gesamtbilirubin > 1,5 - 3,0 x die obere Normalgrenze des Normalbereichs der Institution akzeptabel, solange keine anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag oder Eosinophilie.
• Die Patienten müssen sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben. Patienten müssen mindestens zwei Wochen nach einer kleinen Operation und vier Wochen nach einer größeren Operation Zeit gehabt haben, bevor sie mit der Therapie beginnen können. Kleinere Eingriffe, die eine „Twilight“-Sedierung erfordern, wie z. B. Endoskopien oder die Platzierung eines Mediports, erfordern möglicherweise nur eine Wartezeit von 24 Stunden, dies muss jedoch mit einem Prüfarzt besprochen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screening-Zeitraums einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und auf C1D1 und/oder Frauen nach der Menopause müssen für mindestens 12 Monate amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden
• Der Patient ist in der Lage, Tabletten im Ganzen zu schlucken.
• Der Patient ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und kann die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden.
• Die akuten toxischen Wirkungen einer früheren Krebstherapie des Patienten sind auf ≤ Grad 1 abgeklungen, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie Grad 2-3 oder jeglicher Art von Alopezie.
• Männliche Patienten und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen und sich verpflichten, während der gesamten Dauer der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Studienmedikament, zusätzlich zu ihren Partnerinnen, die entweder ein Intrauterinpessar oder eine hormonelle Empfängnisverhütung anwenden und dies bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen. Auf dieses Kriterium kann bei männlichen Patienten verzichtet werden, die sich > 6 Monate vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung einer Vasektomie unterzogen haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor FAP-Inhibitoren, DPP-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern ausgesetzt waren, die auf Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 abzielen.
• Vorherige Antitumortherapie innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 (definiert als, aber nicht beschränkt auf Antikrebsmittel (zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie und biologische Therapie), Strahlentherapie und Prüfsubstanzen), die „Auswaschphase“.
• Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische symptomatische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 2 Jahren vor C1D1, mit Ausnahme von angemessen behandeltem kutanem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatösem Hautkrebs, kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs oder jeder lokal behandelten Malignität, bei der der Prüfarzt eine geringe Wahrscheinlichkeit für ein Wiederauftreten oder eine Metastasierung erachtet .

• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

  • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
  • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer chronischen, aktiven Hepatitis B oder C (Tests sind nicht obligatorisch) – Patienten mit Hepatitis-C-Status nach der Behandlung mit nicht nachweisbarer Viruslast sind geeignet.
• Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
• Der Patient hat eine unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem erheblichen Risiko für pulmonale Komplikationen während der Studie aussetzen würden.

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
  • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
  • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
  • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen
• Patienten mit symptomatischer orthostatischer Hypotonie in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks (SBP) von ≥ 20 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks (DBP) von ≥ 10 mmHg bei Annahme einer aufrechten Haltung.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktueller Pneumonitis oder Patienten mit einer Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten haben.
• Der Patient darf in den letzten 2 Jahren keine aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist (z. B. Zöliakie). einschreiben dürfen.
• Der Patient darf innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung keinen Zustand haben, der eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Gefangene.