BXCL701 i pembrolizumab u pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki z przerzutami (EXPEL PANC)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak przewodowy trzustki z przerzutami (dopuszczalna jest mieszana histologia, ponieważ dominującym podtypem histologicznym jest gruczolakorak długi)
• Pacjent musi wyrazić zgodę na dwie obowiązkowe biopsje i mieć guza podatnego na seryjne biopsje gruboigłowe
• Mierzalna choroba według kryteriów iRECIST v. 1.1 (guz o najdłuższej średnicy ≥ 1 cm w obrazie osiowym w CT lub MRI i/lub węzły chłonne ≥ 1,5 cm w osi krótkiej w CT lub MRI) w obrazowaniu wyjściowym
• Udokumentowana progresja choroby lub nietolerancja co najmniej jednego schematu leczenia choroby przerzutowej (dopuszczalna jest progresja choroby w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego)
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Tabela 2)
• Wiek ≥ 18 lat
• Pacjenci bez przerzutów do mózgu lub wcześniej leczonych przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni chirurgicznie lub radiochirurgią stereotaktyczną (SRS) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem i mają wyjściowy rezonans magnetyczny, który nie wykazuje oznak aktywnej choroby wewnątrzczaszkowej

• Pacjenci z dostępnym standardowym 12-odprowadzeniowym EKG z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego (zdefiniowanymi jako średnia z trzech powtórzeń EKG):

  o Odstęp QTcB (wzór Bazetta) podczas badania przesiewowego <480 ms

• Czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3; płytki krwi ≥100 × 109/l; hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (bez wcześniejszej transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 14 dni)
• Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Czynność wątroby: AspAT i AlAT ≤ 3,0 × górna granica normy instytucji. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy instytucji. U pacjentów z przerzutami do wątroby wartości AspAT i ALT < 5 × górna granica normy obowiązującej w placówce oraz bilirubina całkowita >1,5–3,0 × górna granica normy są dopuszczalne, o ile nie występują uporczywe nudności, wymioty, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie, gorączka, wysypka lub eozynofilia.
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich skutków operacji. Pacjenci muszą mieć co najmniej dwa tygodnie po drobnej operacji i cztery tygodnie po dużej operacji przed rozpoczęciem leczenia. Drobne procedury wymagające sedacji „o zmierzchu”, takie jak endoskopia lub umieszczenie mediportu, mogą wymagać jedynie 24-godzinnego okresu oczekiwania, ale należy to omówić z badaczem.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego i C1D1 i/lub kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby zostały uznane za zdolne do zajścia w ciążę
• Pacjent jest w stanie połykać tabletki w całości.
• Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać parametrów określonych w protokole oraz jest w stanie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Institutional Review Board (IRB), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub badań.
• Ostre toksyczne skutki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej u pacjenta zmniejszyły się do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem neuropatii obwodowej stopnia 2-3 lub łysienia dowolnego stopnia.
• Pacjenci płci męskiej i ich partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania barierowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku) przez cały czas trwania badania, aż do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, oprócz swoich partnerek stosujących wkładkę wewnątrzmaciczną lub antykoncepcję hormonalną i kontynuujących co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kryterium to można odstąpić od pacjentów płci męskiej, którzy przeszli wazektomię > 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci narażeni wcześniej na działanie inhibitorów FAP, inhibitorów DPP lub przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4.
• Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni od C1D1 (zdefiniowana jako, ale nie wyłącznie, środki przeciwnowotworowe (chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia i terapia biologiczna), radioterapia i środki badawcze), „okres wypłukiwania”.
• U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe objawowe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane zakażenie grzybicze, bakteryjne lub wirusowe).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Jednoczesny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed C1D1, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nieczerniakowego raka skóry, wyleczonego raka szyjki macicy lub jakiegokolwiek nowotworu leczonego miejscowo, którego prawdopodobieństwo nawrotu lub przerzutów zostało uznane przez badacza za niskie .

• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV lub przewlekłego, czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C (badanie nie jest obowiązkowe) — kwalifikują się pacjenci ze statusem zapalenia wątroby typu C po leczeniu z niewykrywalną miano wirusa.
• U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).
• U pacjenta występuje niekontrolowana, klinicznie istotna choroba płuc (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, nadciśnienie płucne), które zdaniem badacza naraziłyby pacjenta na znaczne ryzyko powikłań płucnych podczas badania.

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia)
  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
  • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
  • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym
  • Niemożność określenia odstępu QT podczas badań przesiewowych
• Pacjenci z wywiadem objawowego niedociśnienia ortostatycznego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, definiowanego jako spadek skurczowego ciśnienia krwi (SBP) o ≥ 20 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) o ≥ 10 mmHg przy przyjęciu postawy wyprostowanej.
• Pacjenci z (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało sterydów, obecnym zapaleniem płuc lub chorzy na śródmiąższową chorobę płuc w wywiadzie.
• Pacjenci, którzy otrzymali szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanej daty rozpoczęcia leczenia.
• Pacjent nie może mieć w ciągu ostatnich 2 lat aktywnej znanej lub podejrzewanej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego (np. celiakia) dopuszczony do wpisu.
• W ciągu 14 dni od randomizacji u pacjenta nie może występować stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce ≤10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Więźniowie.