BXCL701 og Pembrolizumab hos pasienter med metastatisk duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen (EXPEL PANC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet pankreas duktal adenokarsinom med metastatisk sykdom (blandet histologi er akseptabelt så lenge adenokarsinom er den dominerende histologiske subtypen)
• Pasienten må samtykke til to obligatoriske biopsier og ha en svulst som er mottakelig for serielle kjernebiopsier
• Målbar sykdom ved iRECIST v. 1.1-kriterier (svulst ≥ 1 cm i lengste diameter på aksialbilde på CT eller MR og/eller lymfeknute(r) ≥ 1,5 cm i kort akse på CT eller MR) på baseline-avbildning
• Dokumentert sykdomsprogresjon eller intoleranse på minst ett regime for metastatisk sykdom (progresjon under eller innen 3 måneder etter fullføring av adjuvant terapi er akseptabelt)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0-2 (se tabell 2)
• Alder ≥ 18 år
• Personer uten hjernemetastaser eller en historie med tidligere behandlede hjernemetastaser som har blitt behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi (SRS) minst 4 uker før innmelding og har en baseline MR som ikke viser tegn på aktiv intrakraniell sykdom

• Pasienter med tilgjengelig standard 12-avlednings-EKG med følgende parametere ved screening (definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene):

  o QTcB (Bazetts formel) intervall ved screening <480 msek

• Benmargsfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3; Blodplater ≥100 × 109/L; hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (uten tidligere transfusjoner av røde blodlegemer i løpet av de siste 14 dagene)
• Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Leverfunksjon: AST og ALAT ≤ 3,0 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde. For personer med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde, og total bilirubin >1,5 - 3,0 x øvre normalgrense for institusjonens normalområde akseptabelt så lenge det ikke er vedvarende kvalme, oppkast, smerter eller ømhet i øvre høyre kvadrant, feber, utslett eller eosinofili.
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter alle effekter av operasjonen. Pasienter må ha hatt minst to uker etter mindre operasjon og fire uker etter større operasjon før behandlingsstart. Mindre prosedyrer som krever "Twilight"-sedasjon som endoskopier eller mediportplassering kan bare kreve en 24-timers venteperiode, men dette må diskuteres med en etterforsker.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden og på C1D1 og/eller postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile.
• Pasienten er i stand til å svelge piller hele.
• Pasienten er i stand til å forstå og overholde parametere som er skissert i protokollen og kan signere og datere det informerte samtykket, godkjent av Institutional Review Board (IRB), før oppstart av screening eller studiespesifikke prosedyrer.
• Pasientens akutte toksiske effekter av tidligere kreftbehandling har gått over til ≤ grad 1 bortsett fra grad 2-3 perifer nevropati eller enhver grad av alopecia.
• Mannlige pasienter og deres kvinnelige partnere i fertil alder må avtale og forplikte seg til å bruke en barriereprevensjon (f.eks. kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille) gjennom hele studiens varighet inntil minst 6 måneder etter siste dose av studiemedisin, i tillegg til at deres kvinnelige partnere bruker enten en intrauterin enhet eller hormonell prevensjon og fortsetter til minst 6 måneder etter siste dose av studiemedisinen. Dette kriteriet kan fravikes for mannlige pasienter som har gjennomgått en vasektomi >6 måneder før de signerte skjemaet for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere er eksponert for FAP-hemmere, DPP-hemmere eller monoklonale antistoffer rettet mot anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4.
• Tidligere antitumorterapi innen 2 uker etter C1D1 (definert som, men ikke begrenset til, anti-kreftmidler (cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi og biologisk terapi), strålebehandling og undersøkelsesmidler), "utvaskingsperioden".
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk symptomatisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon).
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Samtidig malignitet eller malignitet innen 2 år før C1D1, med unntak av adekvat behandlet kutant basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft, kurativt resekert livmorhalskreft, eller enhver lokalt behandlet malignitet som etterforskeren vurderer som lav sannsynlighet for tilbakefall eller metastasering. .

• Pasienter med sentralnervesystem (CNS) involvering med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
• Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon eller kronisk, aktiv hepatitt B eller C (testing er ikke obligatorisk) - pasienter med hepatitt C-status etter behandling med uoppdagbar viral belastning er kvalifisert.
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.).
• Pasienten har ukontrollert, klinisk signifikant lungesykdom (f. kronisk obstruktiv lungesykdom, pulmonal hypertensjon) som etter etterforskerens mening ville sette pasienten i betydelig risiko for lungekomplikasjoner under studien.

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller hjerterepolarisasjonsavvik, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk)
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres (innen 5 halveringstider eller 7 dager før start av studiemedikament) eller erstattes av sikker alternativ medisinering
  • Manglende evne til å bestemme QT-intervallet ved screening
• Pasienter med symptomatisk ortostatisk hypotensjon i anamnesen innen 3 måneder før registrering, definert som et fall i systolisk blodtrykk (SBP) på ≥ 20 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på ≥ 10 mmHg med antakelse om en oppreist holdning.
• Pasienter med en historie med (ikke-infeksiøs) lungebetennelse som krevde steroider, nåværende lungebetennelse, eller de som har en historie med interstitiell lungesykdom.
• Pasienter som har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstartdato.
• Pasienten må ikke ha aktiv kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som krever systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som bare krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (f.eks. cøliaki) er tillatelse til å melde seg på.
• Pasienten må ikke ha en tilstand som krever systemisk behandling med verken kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser ≤10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Fanger.