BXCL701 og Pembrolizumab hos patienter med metastatisk pancreas ductal adenocarcinom (EXPEL PANC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet pancreas duktalt adenokarcinom med metastatisk sygdom (blandet histologi er acceptabelt, så længe adenokarcinom er den dominerende histologiske subtype)
• Patienten skal give samtykke til to obligatoriske biopsier og have en tumor, der er modtagelig for serielle kernebiopsier
• Målbar sygdom ved iRECIST v. 1.1-kriterier (tumor ≥ 1 cm i længste diameter på aksialt billede på CT eller MRI og/eller lymfeknude(r) ≥ 1,5 cm i kort akse på CT eller MRI) på baseline-billeddannelse
• Dokumenteret progression af sygdom eller intolerance på mindst ét ​​regime for metastatisk sygdom (progression under eller inden for 3 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende behandling er acceptabel)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-2 (se tabel 2)
• Alder ≥ 18 år
• Personer uden hjernemetastaser eller en historie med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er blevet behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi (SRS) mindst 4 uger før indskrivning og har en baseline MR, der ikke viser tegn på aktiv intrakraniel sygdom

• Patienter med tilgængeligt standard 12-aflednings-EKG med følgende parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er):

  o QTcB (Bazetts formel) interval ved screening <480 msek

• Knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blodplader ≥100 × 109/L; hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (uden tidligere transfusion af røde blodlegemer i løbet af de foregående 14 dage)
• Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse for institutionens normalområde eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal
• Leverfunktion: AST og ALAT ≤ 3,0 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. For forsøgspersoner med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde og total bilirubin >1,5 - 3,0 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde acceptable, så længe der ikke er vedvarende kvalme, opkastning, smerter eller ømhed i højre øvre kvadrant, feber, udslæt eller eosinofili.
• Patienterne skal være kommet sig fuldt ud efter alle virkninger af operationen. Patienterne skal have gennemgået mindst to uger efter mindre operation og fire uger efter større operation, før behandlingen påbegyndes. Mindre procedurer, der kræver "Twilight"-sedation, såsom endoskopier eller mediport-placering, kræver muligvis kun en 24-timers venteperiode, men dette skal diskuteres med en efterforsker.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden, og på C1D1 og/eller postmenopausale kvinder skal være amenoré i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.
• Patienten er i stand til at sluge piller hele.
• Patienten er i stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af Institutional Review Board (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Patienternes akutte toksiske virkninger af tidligere anticancerbehandling er forsvundet til ≤ grad 1 med undtagelse af grad 2-3 perifer neuropati eller enhver grad af alopeci.
• Mandlige patienter og deres kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal aftale og forpligte sig til at bruge en barriereprævention (f.eks. kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille) under hele undersøgelsens varighed indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ud over at deres kvindelige partnere bruger enten en intrauterin enhed eller hormonel prævention og fortsætter indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Dette kriterium kan fraviges for mandlige patienter, der har fået foretaget en vasektomi >6 måneder før underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har været udsat for FAP-hæmmere, DPP-hæmmere eller monoklonale antistoffer rettet mod anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4.
• Forudgående antitumorterapi inden for 2 uger efter C1D1 (defineret som, men ikke begrænset til, anticancermidler (cytotoksisk kemoterapi, immunterapi og biologisk terapi), strålebehandling og undersøgelsesmidler), "udvaskningsperioden".
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk symptomatisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion).
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Samtidig malignitet eller malignitet inden for 2 år før C1D1, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet kutant basal- eller pladecellecarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft, kurativt resekeret livmoderhalskræft eller enhver lokalt behandlet malignitet, som undersøgeren vurderer som lav sandsynlighed for recidiv eller metastasering. .

• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienten har en kendt anamnese med HIV-infektion eller kronisk, aktiv hepatitis B eller C (test er ikke obligatorisk) - patienter med hepatitis C status efter behandling med upåviselig viral belastning er berettigede.
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).
• Patienten har ukontrolleret, klinisk signifikant lungesygdom (f. kronisk obstruktiv lungesygdom, pulmonal hypertension), som efter investigators mening ville sætte patienten i betydelig risiko for lungekomplikationer under undersøgelsen.

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormiteter, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin
  • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening
• Patienter med anamnese med symptomatisk ortostatisk hypotension inden for 3 måneder før optagelse, defineret som et fald i systolisk blodtryk (SBP) på ≥ 20 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 10 mmHg med antagelse af en oprejst stilling.
• Patienter med en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, aktuel lungebetændelse, eller dem, der har en historie med interstitiel lungesygdom.
• Patienter, der har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstartdato.
• Patienten må ikke have aktiv kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (f.eks. cøliaki) er tilladt at tilmelde sig.
• Patienten må ikke have en tilstand, der kræver systemisk behandling med hverken kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser på ≤10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Fanger.