BXCL701 és pembrolizumab áttétes hasnyálmirigy ductalis adenocarcinomában szenvedő betegeknél (EXPEL PANC)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt hasnyálmirigy ductalis adenocarcinoma metasztatikus betegséggel (vegyes szövettan elfogadható, mivel a hosszú adenokarcinóma a domináns szövettani altípus)
• A betegnek bele kell egyeznie két kötelező biopsziához, és sorozatos magbiopsziára alkalmas tumorral kell rendelkeznie
• Mérhető betegség az iRECIST v. 1.1 kritériumaival (a tumor ≥ 1 cm átmérőjű axiális képen CT-n vagy MRI-n és/vagy nyirokcsomó(k) ≥ 1,5 cm a rövid tengelyen CT-n vagy MRI-n) az alapvonali képalkotáson
• A betegség dokumentált progressziója vagy intolerancia legalább egy metasztatikus betegség kezelési rendje esetén (az adjuváns terápia alatt vagy az azt követő 3 hónapon belüli progresszió elfogadható)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0-2 (lásd 2. táblázat)
• Életkor ≥ 18 év
• Azok az alanyok, akiknek nincs agyi áttétje vagy korábban kezelt agyi metasztázisuk volt, akiket legalább 4 héttel a beiratkozás előtt műtéttel vagy sztereotaxiás sugársebészettel (SRS) kezeltek, és akiknél a kiindulási MRI nem mutat aktív koponyaűri betegséget

• A rendelkezésre álló standard 12 elvezetéses EKG-val rendelkező betegek a szűréskor a következő paraméterekkel (a háromszori EKG-k átlagaként definiálva):

  o QTcB (Bazett-képlet) intervallum szűréskor <480msec

• Csontvelő funkció: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3; Vérlemezkék ≥100 × 109/L; hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (korábbi vörösvérsejt-transzfúzió nélkül az előző 14 napban)
• Vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 1,5 × az intézmény normál tartományának felső határértéke vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 azoknak az alanyoknak, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Májfunkció: AST és ALT ≤ 3,0 × az intézmény normál tartományának felső normál határa. Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese az intézmény normál tartományának felső normál határának. Májáttétekkel rendelkező személyeknél az AST és az ALT értéke az intézményi normál tartomány felső határának 5-szöröse, az összbilirubin pedig az intézeti normál tartomány felső határának 1,5-3,0-szerese elfogadható mindaddig, amíg nincs tartós hányinger, hányás, a jobb felső negyedben jelentkező fájdalom vagy érzékenység, láz, bőrkiütés vagy eozinofília.
• A betegeknek teljesen felépülniük kell a műtét minden hatásából. A betegeknek legalább két hétnek kell eltelnie a kisebb műtét után és négy héttel a nagyobb műtét után a kezelés megkezdése előtt. A "Twilight" szedációt igénylő kisebb eljárások, mint például az endoszkópia vagy a mediport elhelyezés, csak 24 órás várakozási időt igényelhetnek, de ezt meg kell beszélni a vizsgálóval.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűrési időszak alatt, és a C1D1 és/vagy posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapig amenorrhoiásnak kell lenniük ahhoz, hogy nem fogamzóképesnek minősüljenek.
• A beteg képes a tablettákat egészben lenyelni.
• A beteg képes megérteni és betartani a protokollban vázolt paramétereket, és képes aláírni és dátummal ellátni az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen szűrést vagy vizsgálatspecifikus eljárást elkezdenek.
• A beteg korábbi rákellenes kezelésének akut toxikus hatásai ≤ 1-es fokozatra enyhültek, kivéve a 2-3. fokozatú perifériás neuropátiát vagy bármilyen fokú alopeciát.
• A férfibetegeknek és fogamzóképes női partnereiknek meg kell állapodniuk és el kell kötelezniük magukat, hogy akadálymentes fogamzásgátlást (például spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal ellátott óvszert) alkalmaznak a vizsgálat teljes időtartama alatt, az utolsó adag beadását követő legalább 6 hónapig. a vizsgálati gyógyszert, amellett, hogy női partnereik intrauterin eszközt vagy hormonális fogamzásgátlást alkalmaznak, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő legalább 6 hónapig folytatják. Ettől a feltételtől el lehet tekinteni azon férfi betegek esetében, akiknél a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt több mint 6 hónappal vazektómián esett át.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban FAP-gátlókkal, DPP-gátlókkal vagy anti-PD-1-, anti-PD-L1- vagy anti-CTLA-4-ellenes monoklonális antitestekkel voltak kitéve.
• Előzetes daganatellenes terápia a C1D1-től számított 2 héten belül (a definíció szerint, de nem kizárólagosan: rákellenes szerek (citotoxikus kemoterápia, immunterápia és biológiai terápia), sugárterápia és vizsgálati szerek), a „kimosási időszak”.
• A betegnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus tüneti hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy kontrollálatlan gombás, bakteriális vagy vírusfertőzés).
• Terhes vagy szoptató nők.
• Pszichiátriai betegség vagy szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganat a C1D1 előtti 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bőr alap- vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot, gyógyítólag reszekált méhnyakrákot, vagy bármely lokálisan kezelt rosszindulatú daganatot, amelyet a vizsgáló alacsony valószínűségűnek ítélt a kiújulásra vagy metasztázisra .

• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

  • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
  • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt.
• A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (például fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• A páciens anamnézisében HIV-fertőzés vagy krónikus, aktív hepatitis B vagy C szerepel (a tesztelés nem kötelező) – a hepatitis C státuszú, a kezelést követően nem észlelhető vírusterheléssel rendelkező betegek jogosultak.
• A betegnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.).
• A betegnek nem kontrollált, klinikailag jelentős tüdőbetegsége van (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, pulmonalis hypertonia), amelyek a vizsgáló véleménye szerint jelentős kockázatot jelentenek a beteg számára a tüdőszövődmények kialakulásában a vizsgálat során.

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy a szív repolarizációs rendellenességei, beleértve a következők bármelyikét:

  • A szűrést megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a coronaria bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Dokumentált kardiomiopátia
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva a szűréskor
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)
  • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
  • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
  • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatív gyógyszerrel
  • Képtelenség meghatározni a QT-intervallumot a szűrés során
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti ortosztatikus hipotenzió szerepel a felvételt megelőző 3 hónapon belül, amely a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 20 Hgmm-es vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 10 Hgmm-es csökkenése függőleges testhelyzetben.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladás volt, amely szteroidokat igényelt, jelenlegi tüdőgyulladás, vagy akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
• Azok a betegek, akik a kezelés tervezett kezdetétől számított 30 napon belül élő vírus elleni védőoltást kaptak.
• A betegnek nem lehet aktív ismert vagy gyanított autoimmun betegsége, amely szisztémás kezelést igényelne az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). Az I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban (pl. cöliákia) szenvedő alanyok a következők: engedélyezett a beiratkozás.
• A randomizálást követő 14 napon belül a betegnek nem lehet olyan állapota, amely szisztémás kortikoszteroid vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló szteroid adagok ≤10 mg napi prednizon ekvivalens.
• Foglyok.