BXCL701 и пембролизумаб у пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (EXPEL PANC)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная аденокарцинома протоков поджелудочной железы с метастазами (приемлема смешанная гистология, поскольку длинная аденокарцинома является доминирующим гистологическим подтипом)
• Пациент должен дать согласие на две обязательные биопсии и иметь опухоль, поддающуюся серийной биопсии.
• Поддающееся измерению заболевание по критериям iRECIST v. 1.1 (опухоль ≥ 1 см в наибольшем диаметре на аксиальном изображении на КТ или МРТ и/или лимфатические узлы ≥ 1,5 см по короткой оси на КТ или МРТ) на исходном изображении
• Документально подтвержденное прогрессирование заболевания или непереносимость хотя бы одной схемы лечения метастатического заболевания (приемлемо прогрессирование во время или в течение 3 месяцев после завершения адъювантной терапии)
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (см. Таблицу 2)
• Возраст ≥ 18 лет
• Субъекты без метастазов в головной мозг или в анамнезе ранее леченные метастазы в головной мозг, которые лечились с помощью хирургического вмешательства или стереотаксической радиохирургии (SRS) по крайней мере за 4 недели до зачисления и имеют исходную МРТ, которая не показывает признаков активного внутричерепного заболевания.

• Пациенты с доступной стандартной ЭКГ в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге (определяемыми как среднее значение трех повторных ЭКГ):

  o Интервал QTcB (формула Базетта) при скрининге <480 мс

• Функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3; Тромбоциты ≥100 × 109/л; гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (без предшествующих переливаний эритроцитарной массы в течение предшествующих 14 дней)
• Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы учреждения или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Функция печени: АСТ и АЛТ ≤ 3,0 × верхняя граница нормы учреждения. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы учреждения. Для пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ < 5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения и общий билирубин > 1,5–3,0 x верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения приемлемы, если нет постоянной тошноты, рвоты, боль или болезненность в правом подреберье, лихорадка, сыпь или эозинофилия.
• Пациенты должны полностью оправиться от всех последствий хирургического вмешательства. Перед началом терапии у пациентов должно пройти не менее двух недель после незначительной операции и четырех недель после серьезной операции. Незначительные процедуры, требующие седации «Сумерек», такие как эндоскопия или установка медипорта, могут потребовать только 24-часового периода ожидания, но это необходимо обсудить со исследователем.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в период скрининга и на C1D1 и/или женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными
• Пациент способен проглатывать таблетки целиком.
• Пациент способен понимать и соблюдать параметры, изложенные в протоколе, и может подписать и датировать информированное согласие, одобренное Институциональным контрольным советом (IRB), до начала любых процедур скрининга или исследования.
• Острые токсические эффекты предыдущей противоопухолевой терапии у пациента разрешились до ≤ 1 степени, за исключением периферической невропатии 2-3 степени или алопеции любой степени.
• Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны согласиться и обязуются использовать барьерную контрацепцию (например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием) на протяжении всего исследования, по крайней мере, в течение 6 месяцев после последней дозы препарата. исследуемый препарат, в дополнение к их партнерам-женщинам, использующим либо внутриматочную спираль, либо гормональную контрацепцию и продолжающимся в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Этот критерий может быть отменен для пациентов мужского пола, перенесших вазэктомию более чем за 6 месяцев до подписания формы информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее подвергавшиеся воздействию ингибиторов FAP, ингибиторов DPP или моноклональных антител, нацеленных на анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.
• Предшествующая противоопухолевая терапия в течение 2 недель после C1D1 (определяемая как, помимо прочего, противораковые препараты (цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия и биологическая терапия), лучевая терапия и исследуемые агенты), «период вымывания».
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический симптоматический панкреатит, хронический активный гепатит, активная нелеченая или неконтролируемая грибковая, бактериальная или вирусная инфекция).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Психиатрическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
• Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 2 лет до C1D1, за исключением адекватно пролеченного кожного базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи, радикально резецированного рака шейки матки или любого локально леченного злокачественного новообразования, вероятность рецидива или метастазирования которого исследователем считается низкой .

• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• У пациента в анамнезе имеется ВИЧ-инфекция или хронический активный гепатит B или C (тестирование не является обязательным).
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).
• У пациента неконтролируемое клинически значимое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, легочная гипертензия), что, по мнению исследователя, подвергало пациента значительному риску легочных осложнений во время исследования.

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушения сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге
  • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, AV-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени)
  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:
  • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или наличие в анамнезе клинически значимой/симптоматической брадикардии.
  • Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата) или заменить безопасными альтернативными препаратами.
  • Невозможность определения интервала QT при скрининге
• Пациенты с симптоматической ортостатической гипотензией в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование, определяемой как падение систолического артериального давления (САД) на ≥ 20 мм рт. ст. или диастолического артериального давления (ДАД) на ≥ 10 мм рт. ст. при вертикальном положении тела.
• Пациенты с (неинфекционным) пневмонитом в анамнезе, которым требовались стероиды, текущим пневмонитом или с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе.
• Пациенты, получившие живую вакцину против вируса в течение 30 дней до запланированной даты начала лечения.
• У пациента не должно быть активного известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера (например, глютеновая болезнь). разрешено записаться.
• У пациента не должно быть состояния, требующего системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная терапия стероидами в дозах ≤10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Заключенные.