Une étude pour évaluer l'effet de l'AZD4041 sur la pulsion respiratoire chez les utilisateurs d'opioïdes récréatifs.

Critère d'intégration:

1. Usager récréatif d'opioïdes, qui n'est actuellement pas considéré comme ayant un trouble modéré ou grave lié à l'utilisation de substances pour les opioïdes (selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition [DSM-5]) et qui a de l'expérience avec l'utilisation d'opioïdes à des fins non thérapeutiques ( c'est-à-dire pour les effets psychoactifs) à au moins 10 reprises au cours de leur vie et au moins 1 fois au cours des 12 dernières semaines précédant le dépistage
2. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté avant le lancement de toute procédure spécifique au protocole
3. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
4. Homme ou femme adulte en bonne santé, âgé de 18 à 55 ans inclus, avant la première administration du médicament à l'étude
5. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 kg/m2 et 35,0 kg/m2, inclus, et poids corporel d'au moins 50 kg au moment du dépistage
6. Un sujet d'étude de sexe féminin en âge de procréer doit répondre à l'un des critères suivants :

(1) Statut physiologique post-ménopausique, défini comme suit :

1. absence de règles pendant au moins 1 an avant la première administration du médicament à l'étude (sans condition médicale alternative) ; et

2. Taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 mUI/mL au moment du dépistage

   ET/OU

   (2) Chirurgicaux stériles, définis comme ceux qui ont subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale et/ou une salpingectomie bilatérale, ou une ligature tubaire bilatérale. Les femmes chirurgicalement stériles doivent fournir une documentation de la procédure par un rapport opératoire, une échographie ou tout autre document vérifiable.

   7. S'il s'agit d'un homme, doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors d'une activité sexuelle et ne doit pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 4 mois (120 jours) après la dernière dose du médicament à l'étude.

   8. En bonne santé de l'avis d'un enquêteur, tel que déterminé par aucun résultat cliniquement significatif des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'ECG à 12 dérivations, des signes vitaux, de la saturation en oxygène (SpO2), de la fréquence respiratoire ou du laboratoire clinique (y compris l'hématologie, la coagulation, chimie clinique, analyse d'urine et sérologie [visite de dépistage uniquement]) lors de la visite de dépistage et/ou avant la première administration du médicament à l'étude.

   Critère d'exclusion:

   1. Femme enceinte selon le test de grossesse lors du dépistage ou avant la première administration du médicament à l'étude.
   2. Sujets de sexe masculin ayant des antécédents d'oligospermie ou d'azoospermie ou de tout autre trouble du système reproducteur.
   3. Sujets masculins qui subissent un traitement ou une investigation pour infertilité.
   4. Antécédents de troubles modérés ou graves liés à la consommation de substances ou d'alcool (à l'exclusion de la nicotine et de la caféine) au cours des 2 dernières années, tels que définis par le DSM-5.
   5. Antécédents de tout trouble psychiatrique significatif selon les critères du DSM-5 qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du sujet ou pourrait compromettre l'interprétation des données de l'étude.
   6. Antécédents d'hypersensibilité significative à l'AZD4041, à la morphine et/ou à d'autres opioïdes, à la naloxone ou à tout produit apparenté (y compris les excipients des formulations à l'étude) ainsi que des réactions d'hypersensibilité sévères (comme l'œdème de Quincke) à tout médicament.
   7. Antécédents de toute maladie importante, y compris [mais sans s'y limiter] une maladie hépatique, rénale, cardiovasculaire, pulmonaire, hématologique, neurologique, psychiatrique, gastro-intestinale, endocrinienne, immunologique, ophtalmologique ou dermatologique importante de toute étiologie (y compris les infections) identifiée lors du dépistage .
   8. Présence ou antécédents de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale importante, ou de toute autre affection [y compris celles pouvant résulter d'une intervention chirurgicale] connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament, ou connue pour potentialiser ou prédisposer à des effets indésirables .
   9. Saturation en oxygène (SpO2) inférieure à 95 % lors de la sélection ou avant la première administration du médicament à l'étude

   10. Tout signe vital anormal, après au moins 5 minutes de repos (position couchée), tel que défini dans la liste ci-dessous, lors du dépistage et/ou avant la première administration du médicament à l'étude. Le test hors plage peut être répété une fois pour chaque visite à la discrétion de l'enquêteur.

       1. TA systolique < 90 mmHg ou > 140 mmHg
       2. TA diastolique < 50 mmHg ou > 90 mmHg
       3. FC < 45 ou > 90 battements par minute (bpm)
   11. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG à 12 dérivations qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc, y compris l'onde ST-T anormale morphologie, en particulier dans la dérivation primaire définie par le protocole, ou hypertrophie ventriculaire gauche lors du dépistage ou avant la première administration du médicament à l'étude (le test hors plage peut être répété une fois pour chaque visite à la discrétion de l'investigateur).
   12. Intervalle QT prolongé corrigé pour la FC à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms lors du dépistage ou avant la première administration du médicament à l'étude.
   13. QTcF raccourci < 340 ms lors de la sélection ou avant la première administration du médicament à l'étude.
   14. Antécédents familiaux de syndrome du QT long
   15. Intervalle ECG mesuré entre le début de l'onde P et le début du complexe QRS (PR [PQ]) raccourcissement de l'intervalle < 120 ms (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucune preuve de préexcitation ventriculaire) au dépistage ou avant la première administration du médicament à l'étude.
   16. Allongement de l'intervalle PR (PQ) (> 220 ms), deuxième bloc de Wenckebach pendant le sommeil non exclusif) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du troisième degré, ou dissociation AV lors du dépistage ou avant la première administration du médicament à l'étude.
   17. Bloc de branche complet persistant ou intermittent, bloc de branche incomplet ou retard de conduction intraventriculaire avec intervalle ECG mesuré depuis le début du complexe QRS jusqu'au point J (QRS) > 110 ms. Les sujets avec QRS> 110 ms mais <115 ms sont acceptables s'il n'y a aucune preuve d'hypertrophie ventriculaire ou de préexcitation lors du dépistage ou avant la première administration du médicament à l'étude.
   18. Dans la télémétrie prédose sur 24 heures, présence de ≥ 10 contractions ventriculaires prématurées (VPC) pendant 1 heure, ou ≥ 100 VPC pendant 24 heures de télémétrie, ou toute occurrence de VPC appariées (couplets ventriculaires) ou d'autres rythmes ventriculaires répétitifs, y compris non - tachycardies ventriculaires soutenues ou soutenues (durée > 30 secondes), lentes (< 100 bpm) ou rapides (≥ 100 bpm).
   19. Toute maladie cliniquement significative dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
   20. Gros fumeur (> 20 cigarettes par jour) et/ou incapable de s'abstenir de fumer ou incapable de s'abstenir d'utiliser des produits contenant de la nicotine interdits pendant au moins 1 heure avant et au moins 6 heures après l'administration du médicament à l'étude (y compris les cigarettes électroniques , pipes, cigares, tabac à chiquer, timbres topiques à la nicotine, gomme à la nicotine ou pastilles à la nicotine).
   21. Consomme régulièrement des quantités excessives de caféine ou de xanthines dans les 30 jours précédant le dépistage, définies comme plus de 6 portions (1 portion équivaut approximativement à 120 mg de caféine) de café, thé, cola ou autres boissons contenant de la caféine par jour.
   22. Antécédents d'idées suicidaires dans l'année suivant le dépistage (score de 4 ou 5 selon le C-SSRS) ou de tout comportement suicidaire (selon le C-SSRS) dans les 2 ans suivant le dépistage, ou est actuellement à risque de suicide de l'avis de un Enquêteur.
   23. Résultat de test positif pour l'alcool et / ou les drogues d'abus lors de l'admission le jour -1. Les sujets dont les résultats de marijuana sont positifs à l'admission peuvent être reprogrammés à la discrétion d'un enquêteur. Si le THC est positif à l'admission, une évaluation de l'intoxication au cannabis sera effectuée par un enquêteur et les sujets pourront être autorisés à poursuivre l'étude à la discrétion d'un enquêteur. D'autres résultats de test positifs doivent être examinés pour déterminer si le sujet peut être reporté, de l'avis d'un enquêteur.
   24. Résultats de test positifs pour les anticorps anti-VIH-1/VIH-2, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-virus de l'hépatite C (HCVAb).
   25. Toute autre anomalie cliniquement significative dans les résultats des tests de laboratoire lors du dépistage qui, de l'avis d'un enquêteur, augmenterait le risque de participation du sujet, compromettrait la participation complète à l'étude ou compromettrait l'interprétation des données de l'étude.
   26. Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus longue) avant le dépistage.
   27. Utilisation de tout médicament sur ordonnance (à l'exception de l'hormonothérapie substitutive) dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, qui, de l'avis d'un investigateur, remettrait en question le statut du participant en bonne santé.
   28. Utilisation de millepertuis dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
   29. Utilisation de produits en vente libre (OTC) (y compris les préparations à base de plantes et les suppléments) dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, à l'exception de l'ibuprofène ou de l'acétaminophène.
   30. Don de plasma dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
   31. Don d'une unité de sang à la Croix-Rouge américaine ou à une organisation équivalente ou don de plus de 500 mL de sang dans les 56 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
   32. Est, de l'avis d'un enquêteur ou d'une personne désignée, considéré comme inadapté ou peu susceptible de se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.
   33. Mauvais accès veineux au dépistage, tel que jugé par un enquêteur.
   34. Utilisation de tout inhibiteur/inducteur oral et topique prescrit ou non prescrit du CYP3A4 (y compris le shampooing).
   35. Est un employé de l'AZ ou du site d'étude ou ses proches.