Um estudo para avaliar o efeito do AZD4041 no impulso respiratório em usuários recreativos de opioides.

Critério de inclusão:

1. Usuário recreativo de opioides, atualmente não considerado como tendo transtorno moderado ou grave por uso de substâncias para opioides (com base nos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição [DSM-5]) e tem experiência com uso de opioides para fins não terapêuticos ( ou seja, para efeitos psicoativos) em pelo menos 10 ocasiões em sua vida e pelo menos 1 ocasião nas últimas 12 semanas antes da triagem
2. Fornecimento de formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado antes do início de qualquer procedimento específico do protocolo
3. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
4. Homem ou mulher adulto saudável, de 18 a 55 anos de idade, inclusive, antes da administração do primeiro medicamento do estudo
5. Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 kg/m2 e 35,0 kg/m2, inclusive, e peso corporal de pelo menos 50 kg na Triagem
6. Um sujeito de estudo do sexo feminino sem potencial para engravidar deve atender a 1 dos seguintes critérios:

(1) Estado pós-menopausa fisiológico, definido como o seguinte:

1. ausência de menstruação por pelo menos 1 ano antes da primeira administração do medicamento do estudo (sem uma condição médica alternativa); e

2. Níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ 40 mIU/mL na triagem

   E/OU

   (2) Estéril cirúrgico, definido como aqueles que tiveram histerectomia, ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral ou laqueadura bilateral de trompas. As mulheres cirurgicamente estéreis devem fornecer documentação do procedimento por meio de relatório operatório, ultrassom ou outra documentação verificável.

   7. Se for do sexo masculino, deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz ao se envolver em atividade sexual e não deve doar esperma durante o estudo e por pelo menos 4 meses (120 dias) após a última dose da medicação do estudo.

   8. Saudável na opinião de um investigador, conforme determinado por nenhum achado clinicamente significativo do histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, sinais vitais, saturação de oxigênio (SpO2), frequência respiratória ou laboratório clínico (incluindo hematologia, coagulação, química clínica, exame de urina e sorologia [somente visita de triagem]) na visita de triagem e/ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.

   Critério de exclusão:

   1. Mulher que está grávida de acordo com o teste de gravidez na Triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.
   2. Indivíduos do sexo masculino com histórico de oligospermia ou azoospermia ou qualquer outro distúrbio do sistema reprodutivo.
   3. Indivíduos do sexo masculino que estão em tratamento ou investigação para infertilidade.
   4. História de transtorno moderado ou grave por uso de substâncias ou álcool (excluindo nicotina e cafeína) nos últimos 2 anos, conforme definido pelo DSM-5.
   5. História de qualquer transtorno psiquiátrico significativo de acordo com os critérios do DSM-5 que, na opinião do Investigador, possa prejudicar a segurança do sujeito ou comprometer a interpretação dos dados do estudo.
   6. Histórico de hipersensibilidade significativa a AZD4041, morfina e/ou outros opioides, naloxona ou quaisquer produtos relacionados (incluindo excipientes das formulações do estudo), bem como reações graves de hipersensibilidade (como angioedema) a qualquer medicamento.
   7. História de qualquer doença significativa, incluindo [mas não necessariamente limitada a] doença hepática, renal, cardiovascular, pulmonar, hematológica, neurológica, psiquiátrica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, oftalmológica ou dermatológica significativa de qualquer etiologia (incluindo infecções) identificada na Triagem .
   8. Presença ou história de doença gastrointestinal, hepática ou renal significativa, ou qualquer outra condição [incluindo aquelas que podem resultar de cirurgia] que sabidamente interfere na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou conhecida por potencializar ou predispor a efeitos indesejados .
   9. Saturação de oxigênio (SpO2) abaixo de 95% na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo

   10. Quaisquer sinais vitais anormais, após pelo menos 5 minutos de repouso (posição supina), conforme definido na lista abaixo, na Triagem e/ou antes da primeira administração do medicamento do estudo. O teste fora do intervalo pode ser repetido uma vez para cada visita, a critério do Investigador.

       1. PA sistólica < 90 mmHg ou > 140 mmHg
       2. PA diastólica < 50 mmHg ou > 90 mmHg
       3. FC < 45 ou > 90 batimentos por minuto (bpm)
   11. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ECG de 12 derivações, que na opinião do investigador, podem interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo ST-T-onda anormal morfologia, particularmente na derivação primária definida pelo protocolo, ou hipertrofia ventricular esquerda na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo (o teste fora do intervalo pode ser repetido uma vez para cada visita, a critério do investigador).
   12. Intervalo QT prolongado corrigido para FC usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.
   13. QTcF encurtado < 340 ms na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.
   14. História familiar de síndrome do QT longo
   15. Intervalo de ECG medido desde o início da onda P até o início do complexo QRS (PR [PQ]) encurtamento do intervalo < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular) na Triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.
   16. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (>220 ms), segundo persistente ou intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou dissociação AV na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.
   17. Bloqueio de ramo completo persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto ou atraso de condução intraventricular com intervalo de ECG medido desde o início do complexo QRS até o ponto J (QRS) > 110 ms. Indivíduos com QRS > 110 ms, mas < 115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de hipertrofia ventricular ou pré-excitação na triagem ou antes da primeira administração do medicamento do estudo.
   18. Na telemetria pré-dose de 24 horas, presença de ≥10 contrações ventriculares prematuras (VPCs) durante 1 hora, ou ≥ 100 VPCs durante 24 horas de telemetria, ou qualquer ocorrência de VPCs emparelhadas (dísticos ventriculares) ou outros ritmos ventriculares repetitivos, incluindo não - taquicardias ventriculares sustentadas ou sustentadas (> 30 segundos de duração), lentas (< 100 bpm) ou rápidas (≥ 100 bpm).
   19. Qualquer doença clinicamente significativa nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
   20. Fumante pesado (> 20 cigarros por dia) e/ou incapaz de se abster de fumar ou incapaz de se abster do uso de produtos proibidos contendo nicotina por pelo menos 1 hora antes e pelo menos 6 horas após a administração do medicamento em estudo (incluindo cigarros eletrônicos , cachimbos, charutos, tabaco de mascar, adesivos tópicos de nicotina, chicletes de nicotina ou pastilhas de nicotina).
   21. Consome regularmente quantidades excessivas de cafeína ou xantinas dentro de 30 dias antes da triagem, definido como mais de 6 porções (1 porção é aproximadamente equivalente a 120 mg de cafeína) de café, chá, cola ou outras bebidas com cafeína por dia.
   22. História de ideação suicida dentro de 1 ano de triagem (pontuação de 4 ou 5 de acordo com o C-SSRS) ou qualquer comportamento suicida (de acordo com C-SSRS) dentro de 2 anos de triagem, ou está atualmente em risco de suicídio na opinião de um Investigador.
   23. Resultado do teste positivo para álcool e/ou drogas de abuso na admissão no Dia -1. Indivíduos com resultados positivos para maconha na admissão podem ser reagendados a critério de um Investigador. Se o THC for positivo na admissão, uma avaliação de intoxicação por cannabis será feita por um investigador e os participantes poderão continuar no estudo a critério de um investigador. Outros resultados de teste positivos devem ser revisados ​​para determinar se o sujeito pode ser reagendado, na opinião de um investigador.
   24. Resultados de testes positivos para anticorpos HIV-1/HIV-2, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCVAb).
   25. Quaisquer outras anormalidades clinicamente significativas nos resultados dos testes laboratoriais na triagem que, na opinião de um investigador, aumentariam o risco de participação do sujeito, comprometeriam a participação completa no estudo ou comprometeriam a interpretação dos dados do estudo.
   26. Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for mais longo) antes da triagem.
   27. Uso de qualquer medicamento prescrito (com exceção da terapia de reposição hormonal) nos 14 dias anteriores à administração do primeiro medicamento do estudo, que, na opinião de um investigador, colocaria em questão o status do participante como saudável.
   28. Uso de erva de São João nos 28 dias anteriores à administração do primeiro medicamento do estudo.
   29. Uso de produtos de venda livre (OTC) (incluindo preparações e suplementos de ervas) dentro de 7 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo, com exceção de ibuprofeno ou acetaminofeno.
   30. Doação de plasma nos 7 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
   31. Doação de 1 unidade de sangue para a Cruz Vermelha Americana ou organização equivalente ou doação de mais de 500 mL de sangue nos 56 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
   32. É, na opinião de um Investigador ou designado, considerado inadequado ou improvável de cumprir o Protocolo do Estudo por qualquer motivo.
   33. Acesso venoso ruim na triagem, conforme julgado por um investigador.
   34. Uso de quaisquer inibidores/indutores orais e tópicos prescritos ou não prescritos de CYP3A4 (incluindo xampu).
   35. É um AZ ou funcionário do local de estudo ou seus parentes próximos.