En undersøgelse for at vurdere effekten af ​​AZD4041 på respiratorisk drift hos rekreative opioidbrugere.

Inklusionskriterier:

1. Rekreativ opioidbruger, som i øjeblikket ikke anses for at have moderat eller svær stofbrugsforstyrrelse for opioider (baseret på Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave [DSM-5] kriterier) og har erfaring med opioidbrug til ikke-terapeutiske formål ( for psykoaktive effekter) ved mindst 10 lejligheder i deres levetid og mindst 1 gang inden for de sidste 12 uger før screening
2. Levering af underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) forud for påbegyndelsen af ​​protokolspecifikke procedurer
3. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
4. Sunde voksne mænd eller kvinder, 18 til 55 år, inklusive, før den første administration af studielægemidlet
5. Kropsmasseindeks (BMI) inden for 18,0 kg/m2 til 35,0 kg/m2 inklusive, og kropsvægt mindst 50 kg ved screening
6. Et kvindeligt studieemne af ikke-fertil alder skal opfylde 1 af følgende kriterier:

(1) Fysiologisk postmenopausal status, defineret som følgende:

1. fravær af menstruation i mindst 1 år forud for den første undersøgelseslægemiddeladministration (uden en alternativ medicinsk tilstand); og

2. Follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ≥ 40 mIU/ml ved screening

   OG/ELLER

   (2) Kirurgisk steril, defineret som dem, der har fået foretaget hysterektomi, bilateral oophorektomi og/eller bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinder, der er kirurgisk sterile, skal dokumentere indgrebet ved en operationsrapport, ultralyd eller anden verificerbar dokumentation.

   7. Hvis en mand, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, når de deltager i seksuel aktivitet, og må ikke donere sperm under undersøgelsen og i mindst 4 måneder (120 dage) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

   8. Sund efter en investigators opfattelse, som bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG, vitale tegn, iltmætning (SpO2), respirationsfrekvens eller klinisk laboratorium (herunder hæmatologi, koagulation, klinisk kemi, urinanalyse og serologi [kun screeningsbesøg]) ved screeningsbesøg og/eller før den første administration af studielægemidlet.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Kvinde, der er gravid i henhold til graviditetstesten ved screening eller før den første indgift af studiemedicin.
   2. Mandlige forsøgspersoner med en historie med oligospermi eller azoospermi eller enhver anden lidelse i det reproduktive system.
   3. Mandlige forsøgspersoner, der er under behandling eller undersøgelse for infertilitet.
   4. Anamnese med moderat eller svær stof- eller alkoholmisbrug (undtagen nikotin og koffein) inden for de seneste 2 år, som defineret af DSM-5.
   5. Anamnese med enhver signifikant psykiatrisk lidelse i henhold til kriterierne i DSM-5, som efter investigatorens mening kunne være skadelig for forsøgspersonens sikkerhed eller kunne kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
   6. Anamnese med betydelig overfølsomhed over for AZD4041, morfin og/eller andre opioider, naloxon eller andre beslægtede produkter (inklusive hjælpestoffer i undersøgelsesformuleringerne) såvel som alvorlige overfølsomhedsreaktioner (som angioødem) over for medicin.
   7. Anamnese med enhver signifikant sygdom, inklusive [men ikke nødvendigvis begrænset til] signifikant lever-, nyre-, kardiovaskulær, pulmonal, hæmatologisk, neurologisk, psykiatrisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, oftalmologisk eller dermatologisk sygdom af enhver ætiologi (herunder infektioner) identificeret ved screeningen .
   8. Tilstedeværelse eller historie med betydelig gastrointestinal-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand [inklusive dem, der kan skyldes kirurgi], som vides at interferere med lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse, eller som vides at forstærke eller disponere for uønskede virkninger .
   9. Iltmætning (SpO2) under 95 % ved screening eller før indgivelse af første studielægemiddel

   10. Eventuelle unormale vitale tegn, efter ikke mindre end 5 minutters hvile (liggende stilling), som defineret i listen nedenfor, ved screening og/eller før den første administration af studielægemidlet. Test uden for rækkevidde kan gentages én gang for hvert besøg efter investigators skøn.

       1. Systolisk BP < 90 mmHg eller > 140 mmHg
       2. Diastolisk BP < 50 mmHg eller > 90 mmHg
       3. HR < 45 eller > 90 slag i minuttet (bpm)
   11. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i hvile-EKG'ets rytme, overledning eller morfologi og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et, som efter investigators mening kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder unormal ST-T-bølge morfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning, eller venstre ventrikulær hypertrofi ved screening eller før den første undersøgelseslægemiddeladministration (test uden for rækkevidde kan gentages én gang for hvert besøg efter investigators skøn).
   12. Forlænget QT-interval korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 ms ved screening eller før indgivelse af første studielægemiddel.
   13. Forkortet QTcF < 340 ms ved screening eller før indgivelse af første studielægemiddel.
   14. Familiehistorie med langt QT-syndrom
   15. EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​P-bølgen til begyndelsen af ​​QRS-komplekset (PR [PQ]) intervalforkortelse < 120 ms (PR > 110 ms, men < 120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præexcitation) ved screening eller før indgivelse af første studielægemiddel.
   16. PR (PQ) intervalforlængelse (>220 ms), vedvarende eller intermitterende anden (Wenckebach blokering under søvn er ikke udelukkende) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering eller AV dissociation ved screening eller før første undersøgelses lægemiddeladministration.
   17. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok, ufuldstændig bundtgrenblok eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til J-punktet (QRS) > 110 ms. Forsøgspersoner med QRS > 110 ms men < 115 ms er acceptable, hvis der ikke er tegn på ventrikulær hypertrofi eller præexcitation ved screening eller før indgivelse af første studielægemiddel.
   18. I foruddosis 24-timers telemetri, tilstedeværelse af ≥10 ventrikulære præmature kontraktioner (VPC'er) i løbet af 1 time eller ≥ 100 VPC'er under 24 timers telemetri eller enhver forekomst af parrede VPC'er (ventrikulære kupletter) eller andre gentagne ventrikulære ventrikulære -vedvarende eller vedvarende (> 30 sekunders varighed), langsomme (< 100 bpm) eller hurtige (≥ 100 bpm) ventrikulære takykardier.
   19. Enhver klinisk signifikant sygdom i de 28 dage forud for den første administration af studielægemidlet.
   20. Storryger (>20 cigaretter om dagen) og/eller er ude af stand til at afholde sig fra at ryge eller ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​forbudte nikotinholdige produkter i mindst 1 time før og mindst 6 timer efter administration af undersøgelsesmedicin (inklusive e-cigaretter , piber, cigarer, tyggetobak, topiske nikotinplastre, nikotintyggegummi eller nikotinpastiller).
   21. Indtager regelmæssigt store mængder koffein eller xanthiner inden for 30 dage før screening, defineret som mere end 6 portioner (1 portion svarer ca. til 120 mg koffein) kaffe, te, cola eller andre koffeinholdige drikkevarer om dagen.
   22. Anamnese med selvmordstanker inden for 1 år efter screening (score på 4 eller 5 i henhold til C-SSRS) eller enhver selvmordsadfærd (i henhold til C-SSRS) inden for 2 år efter screening, eller er i øjeblikket i risiko for selvmord efter vurderingen af en efterforsker.
   23. Positivt testresultat for alkohol og/eller misbrugsstoffer ved indlæggelse på dag -1. Forsøg med positive marihuana-resultater ved indlæggelse kan blive omlagt efter en efterforskers skøn. Hvis THC er positiv ved indlæggelsen, vil en undersøgelse af cannabisforgiftning blive foretaget af en efterforsker, og forsøgspersoner kan få tilladelse til at fortsætte i undersøgelsen efter en efterforskers skøn. Andre positive testresultater bør gennemgås for at afgøre, om forsøgspersonen kan blive omlagt, efter en efterforskers mening.
   24. Positive testresultater for HIV-1/HIV-2-antistoffer, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-virusantistof (HCVAb).
   25. Alle andre klinisk signifikante abnormiteter i laboratorietestresultater ved screening, der efter en investigator ville øge forsøgspersonens risiko for deltagelse, bringe fuldstændig deltagelse i undersøgelsen i fare eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
   26. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før screening.
   27. Brug af enhver receptpligtig medicin (med undtagelse af hormonsubstitutionsterapi) i de 14 dage forud for den første indgivelse af lægemiddel, som efter en efterforskers mening ville sætte spørgsmålstegn ved deltagerens status som rask.
   28. Brug af perikon i de 28 dage forud for den første administration af studielægemidlet.
   29. Anvendelse af håndkøbsprodukter (inklusive urtepræparater og kosttilskud) inden for 7 dage før den første administration af studielægemidlet, med undtagelse af ibuprofen eller acetaminophen.
   30. Donation af plasma i de 7 dage forud for den første administration af studielægemidlet.
   31. Donation af 1 enhed blod til Amerikansk Røde Kors eller tilsvarende organisation eller donation af over 500 ml blod i de 56 dage forud for den første administration af studielægemidlet.
   32. Er, efter en efterforskers eller udpegets opfattelse, anset for uegnet eller usandsynligt at overholde undersøgelsesprotokollen af ​​en eller anden grund.
   33. Dårlig venøs adgang ved screening, vurderet af en efterforsker.
   34. Brug af ordinerede eller ikke-ordinerede orale og topiske hæmmere/inducere af CYP3A4 (inklusive shampoo).
   35. Er en AZ- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.