taVNS pour FRNS chez les enfants (kidNEY-VNS)

Conception de l'étude Un essai parallèle, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo comparant l'utilisation quotidienne de taVNS à une thérapie fictive sera mené chez des enfants de 3 à 17 ans atteints de FRNS. Trente participants atteints de FRNS (définis comme ayant 2 rechutes ou plus en 6 mois dans les 6 mois suivant le diagnostic ou 4 rechutes ou plus au cours d'une période de 12 mois) seront randomisés 1 à 1 pour recevoir le taVNS ou une thérapie fictive. Les participants seront inscrits dans deux hôpitaux pédiatriques tertiaires sur une période de deux ans, avec l'achèvement de l'étude d'ici la troisième année. Tous les participants effectueront une thérapie taVNS quotidienne (active pour le bras taVNS ou inactive pour le bras fictif) pendant 5 minutes chaque jour pendant un total de 26 semaines. Les participants surveilleront la fréquence cardiaque à chaque traitement et enregistreront les résultats d'urine à domicile. Les participants seront suivis mensuellement avec des visites d'étude en personne aux semaines 8, 16 et 26 en alternance avec des visites vidéo virtuelles à distance aux semaines 4, 12 et 20. Des échantillons d'échantillons biologiques seront prélevés au départ, 8 semaines, 16 semaines et 26 semaines. Il y aura une période de suivi de 26 semaines supplémentaires. Tous les participants auront la possibilité de recevoir le traitement taVNS actif à la fin de la période randomisée.

Intervention L'appareil est l'unité de stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS) 7000 de Roscoe Medical, un générateur d'impulsions électriques portatif approuvé par la FDA et disponible dans le commerce. Un clip d'oreille d'électrode équivalent en silicone fabriqué sur mesure et fabriqué à Feinstein sera placé au niveau de la conque de cymbale de l'oreille gauche avec un gel d'électrode pour fournir une stimulation (ou un simulacre) à la branche auriculaire du nerf vague. Le taVNS sera effectué du côté gauche car il y a moins de risque d'effets secondaires cardiaques. Les calculs de limite de densité de puissance maximale ont été effectués sur la base des données de la FDA en fonction de la largeur d'impulsion, de l'amplitude du courant, de la taille de l'électrode et de l'impédance effective, ce qui suggère qu'une taille d'électrode supérieure à 58 mm2 doit être utilisée. Les électrodes sur mesure pour cette étude sont plus grandes que cette limite, assurant ainsi la sécurité. L'appareil sera réglé sur une fréquence de 30 Hz et une largeur d'impulsion de 300 μs sur la base de la littérature précédente. Tous les participants aux deux essais effectueront la thérapie d'intervention pendant 5 minutes chaque jour. Le moment et la durée du traitement sont basés sur la demi-vie connue de la réponse biologique des cytokines, la littérature précédente démontrant l'efficacité des traitements quotidiens de 5 minutes et nos travaux antérieurs. La période d'étude sera de 26 semaines. Cette période a été choisie en fonction de la définition de FRNS utilisant une période de 6 mois, des essais cliniques antérieurs et des préoccupations éthiques pour l'inscription de témoins placebo pendant une période plus longue. Tous les participants seront informés qu'ils peuvent ou non ressentir une stimulation de l'appareil. Il sera demandé aux participants de ne mentionner aucun aspect des procédures de stimulation pour étudier les investigateurs/médecins (à l'exception du formateur) afin de maintenir l'insu. L'appareil dispose d'un indicateur d'observance du patient qui peut enregistrer le nombre de fois qu'il a été utilisé. Cela servira à contrôler la conformité.

Groupe taVNS : Le réglage d'intensité pour l'amplitude du pouls sera ajusté à la tolérance du participant (si une sensation est ressentie) jusqu'à un niveau maximum de 2,5. Chez les patients qui n'ont pas atteint l'âge auquel ils peuvent verbaliser le seuil de perception et la tolérance (

Groupe fictif : le dispositif fictif sera modifié en interne afin que la stimulation électrique ne soit pas délivrée, mais le dispositif semblera fonctionner (Feinstein Bioengineering). Extérieurement, l'appareil fictif sera identique à l'appareil taVNS. Le participant sera invité à augmenter l'intensité jusqu'à ce qu'il soit toléré si une sensation est ressentie, mais il lui sera demandé de s'arrêter à un niveau maximum de 3. Cette méthode factice inactive a été choisie parce que des études antérieures ont montré que la stimulation avec placement du clip d'oreille sur d'autres parties de l'oreille telles que le lobe de l'oreille, bien que non innervé par le nerf vague, entraîne une certaine activité du nerf vague. La méthodologie simulée inactive a été utilisée dans des études antérieures.

Phases de l'étude L'étude comprendra trois parties. Partie 1 - Période de sélection - jusqu'à 8 semaines. Le consentement éclairé / l'assentiment sera obtenu lors de la sélection avant la conduite de toute procédure liée à l'étude. Les participants seront sélectionnés pour confirmer que les critères d'inclusion/exclusion sont remplis. Les participants doivent être sans traitement stéroïdien pendant 14 jours avant le jour 1 et le participant doit être en rémission (créatinine protéique urinaire négative (UPC) lors de la première urine du matin) le jour 1.

Partie 2 - Période de contrôle randomisée - 26 semaines : Trente participants atteints de FRNS qui répondent à tous les critères d'éligibilité seront randomisés 1:1 pour recevoir soit le taVNS, soit un traitement fictif. Un formateur instruira le parent/tuteur sur l'utilisation de l'appareil lors de la visite de randomisation. Les participants utiliseront le dispositif d'intervention comme indiqué pendant 5 minutes par jour pendant 26 semaines. Les participants seront suivis mensuellement avec des visites d'étude en personne aux semaines 8, 16 et 26 en alternance avec des visites vidéo virtuelles à distance aux semaines 4, 12 et 20. La fenêtre de visite sera de +/- 7 jours. Lors de chaque visite en personne, les éléments suivants seront effectués :

• Signes vitaux et examen physique
• Évaluation des rechutes du syndrome néphrotique. Les registres de protéines urinaires à domicile seront examinés.
• Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés à chaque visite en personne.
• Évaluation de l'adhésion à l'intervention de l'étude. Les parents/tuteurs rencontreront le formateur et seront réorientés sur l'utilisation de l'appareil taVNS à chaque visite par mesure de sécurité. Le numéro du compteur de l'appareil sera enregistré comme mesure d'adhésion.
• Surveiller les événements indésirables et la tolérabilité : les parents/tuteurs partageront un journal d'étude avec les enquêteurs, qui décrit l'utilisation quotidienne de taVNS, les effets secondaires et tout changement de la fréquence cardiaque.

À chaque visite vidéo virtuelle à distance, nous observerons le participant pendant la procédure d'intervention, évaluerons les rechutes du syndrome néphrotique et surveillerons tout événement indésirable.

Il y aura une phase d'acclimatation de 4 semaines. Si le participant rechute pendant cette période, il sera traité avec des stéroïdes de référence et poursuivra l'intervention. Si le participant rechute une deuxième fois ou rechute après la phase d'acclimatation, il sera exclu de la phase de randomisation et entré dans la période de suivi.

Partie 3 - Période de suivi - 26 semaines : À la fin de la période randomisée, les participants seront suivis pendant 26 semaines supplémentaires pour évaluer l'état clinique. Pour ceux qui arrêtent l'intervention, les visites d'étude auront lieu en personne lors des visites cliniques régulières ou par télésanté toutes les 8 semaines, selon la première éventualité. Les participants seront évalués pour le nombre de rechutes du syndrome néphrotique et les journaux de protéines urinaires à domicile seront examinés. L'UPC du premier matin sera enregistré. Tous les participants auront la possibilité de recevoir le traitement taVNS actif à la fin de la période randomisée. La levée de l'aveugle de l'attribution du traitement de la phase randomisée n'aura pas lieu avant le consentement pour une utilisation en ouvert. Comme les essais d'extension en ouvert peuvent introduire un biais important, les données obtenues auprès de ces participants ne seront pas considérées comme faisant partie de cette recherche et aucune analyse statistique ne sera effectuée. Cependant, l'état clinique et la sécurité continueront d'être surveillés. Des visites d'étude en personne auront lieu toutes les 8 semaines pour ceux qui continuent d'utiliser taVNS.

Abandon/retrait du participant de l'étude La participation est entièrement volontaire et les participants peuvent décider de se retirer à tout moment. Si un participant devient dépendant des stéroïdes à un moment quelconque, il sera retiré de l'étude par les investigateurs et se verra proposer un traitement immunosuppresseur alternatif conformément aux normes de soins. Si un participant du groupe SRNS présente une détérioration de son état clinique (par ex. aggravation de l'œdème, augmentation de la créatinine), le médecin traitant peut recommander le retrait de l'étude à tout moment.

L'essai pilote n'est pas conçu pour déterminer des différences statistiquement significatives dans les paramètres d'efficacité comparant le taVNS à la thérapie fictive. Les analyses d'efficacité seront réservées à l'essai principal suivant. Au lieu de cela, les tailles d'échantillon ont été choisies pour évaluer de manière appropriée la faisabilité, la tolérabilité et les critères d'évaluation de la taille de l'effet de variance des essais pilotes.