taVNS per FRNS nei bambini (kidNEY-VNS)

Disegno dello studio Verrà condotto uno studio parallelo, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che confronta l'uso quotidiano di taVNS con la terapia fittizia nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni con FRNS. Trenta partecipanti con FRNS (definiti come aventi 2 o più ricadute in 6 mesi entro 6 mesi dalla diagnosi o 4 o più ricadute in un periodo di 12 mesi) saranno randomizzati 1 a 1 a taVNS o terapia fittizia. I partecipanti saranno arruolati in due ospedali terziari pediatrici per un periodo di due anni, con il completamento dello studio entro il terzo anno. Tutti i partecipanti eseguiranno la terapia taVNS quotidiana (attiva per il braccio taVNS o inattiva per il braccio sham) per 5 minuti ogni giorno per un totale di 26 settimane. I partecipanti monitoreranno la frequenza cardiaca con ogni trattamento e registreranno i risultati delle urine a casa. I partecipanti saranno monitorati mensilmente con visite di studio di persona alle settimane 8, 16 e 26 alternate a visite video virtuali a distanza alle settimane 4, 12 e 20. I campioni di campioni biologici saranno raccolti al basale, 8 settimane, 16 settimane e 26 settimane. Ci sarà un periodo di follow-up di ulteriori 26 settimane. Tutti i partecipanti avranno la possibilità di ricevere il trattamento taVNS attivo alla fine del periodo randomizzato.

Intervento Il dispositivo è l'unità Roscoe Medical per la stimolazione elettrica transcutanea dei nervi (TENS) 7000, un generatore di impulsi elettrici portatile approvato dalla FDA e disponibile in commercio. Una clip per l'orecchio dell'elettrodo equivalente al silicone prodotta su misura prodotta a Feinstein sarà posizionata sul cymba concha dell'orecchio sinistro con gel per elettrodi per fornire stimolazione (o finta) al ramo auricolare del nervo vago. taVNS verrà eseguito sul lato sinistro perché c'è meno rischio di effetti collaterali cardiaci. I calcoli del limite massimo di densità di potenza sono stati eseguiti sulla base dei dati della FDA in funzione dell'ampiezza dell'impulso, dell'ampiezza della corrente, delle dimensioni dell'elettrodo e dell'impedenza effettiva, suggerendo che deve essere utilizzata una dimensione dell'elettrodo superiore a 58 mm2. Gli elettrodi su misura per questo studio sono più grandi di questo limite, garantendo così la sicurezza. Il dispositivo sarà impostato su una frequenza di 30 Hz e un'ampiezza di impulso di 300 μs sulla base della letteratura precedente. Tutti i partecipanti a entrambe le prove eseguiranno la terapia di intervento per 5 minuti ogni giorno. I tempi e la durata del trattamento si basano sull'emivita nota della risposta biologica delle citochine, sulla letteratura precedente che dimostra l'efficacia dei trattamenti giornalieri di 5 minuti e sul nostro lavoro precedente. Il periodo di studio sarà di 26 settimane. Questo periodo di tempo è stato scelto in base alla definizione di FRNS utilizzando un periodo di 6 mesi, studi clinici precedenti e preoccupazioni etiche per l'arruolamento di controlli con placebo per un periodo di tempo più lungo. A tutti i partecipanti verrà detto che potrebbero o meno sentire la stimolazione dal dispositivo. Ai partecipanti verrà chiesto di non menzionare alcun aspetto delle procedure di stimolazione per studiare i ricercatori/medici (tranne che per il formatore) per mantenere l'accecamento. Il dispositivo è dotato di un misuratore di conformità del paziente in grado di registrare il numero di volte in cui è stato utilizzato. Questo verrà utilizzato per monitorare la conformità.

Gruppo taVNS: l'impostazione dell'intensità per l'ampiezza dell'impulso verrà adattata alla tolleranza del partecipante (se si avverte una sensazione) a un livello massimo di 2,5. Nei pazienti che hanno meno di un'età in cui possono verbalizzare la soglia percettiva e la tollerabilità (

Gruppo fittizio: il dispositivo fittizio verrà alterato internamente in modo che la stimolazione elettrica non venga erogata, ma il dispositivo sembrerà funzionare (Feinstein Bioengineering). Esternamente, il dispositivo fittizio sembrerà identico al dispositivo taVNS. Al partecipante verrà detto di aumentare l'intensità fino a quando non viene tollerata se si avverte una sensazione, ma verrà chiesto di fermarsi a un livello massimo di 3. Questo metodo fittizio inattivo è stato scelto perché studi precedenti hanno dimostrato che la stimolazione con il posizionamento della clip auricolare su altre parti dell'orecchio come il lobo dell'orecchio, sebbene non innervato dal nervo vago, si traduce in una certa attività del nervo vago. La metodologia fittizia inattiva è stata utilizzata in studi precedenti.

Fasi dello studio Lo studio si articolerà in tre parti. Parte 1 - Periodo di screening - fino a 8 settimane. Il consenso/assenso informato sarà ottenuto allo screening prima dello svolgimento di qualsiasi procedura correlata allo studio. I partecipanti saranno sottoposti a screening per confermare che i criteri di inclusione/esclusione siano soddisfatti. I partecipanti devono interrompere il trattamento con steroidi per 14 giorni prima del giorno 1 e il partecipante deve essere in remissione (creatinina proteica delle urine negativa (UPC) sulla prima urina del mattino) il giorno 1.

Parte 2 - Periodo di controllo randomizzato - 26 settimane: trenta partecipanti con FRNS che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità saranno randomizzati 1:1 al trattamento taVNS o fittizio. Un formatore istruirà il genitore/tutore sull'uso del dispositivo durante la visita di randomizzazione. I partecipanti useranno il dispositivo di intervento come indicato per 5 minuti al giorno per 26 settimane. I partecipanti saranno monitorati mensilmente con visite di studio di persona alle settimane 8, 16 e 26 alternate a visite video virtuali a distanza alle settimane 4, 12 e 20. La finestra di visita sarà di +/- 7 giorni. Ad ogni visita di persona si effettueranno:

• Segni vitali ed esame fisico
• Valutazione delle recidive della sindrome nefrosica. Verranno esaminati i registri delle proteine ​​​​delle urine domestiche.
• I campioni di sangue e urina saranno raccolti ad ogni visita di persona.
• Valutazione dell'aderenza all'intervento di studio. I genitori/tutori incontreranno il formatore e saranno riorientati sull'uso del dispositivo taVNS ad ogni visita come misura di sicurezza. Il numero del contatore del dispositivo verrà registrato come misura di aderenza.
• Monitorare gli eventi avversi e la tollerabilità: i genitori/tutori condivideranno un registro dello studio con gli investigatori, che descrive l'uso quotidiano di taVNS, gli effetti collaterali e qualsiasi variazione della frequenza cardiaca.

Ad ogni visita video remota virtuale, osserveremo il partecipante mentre esegue la procedura di intervento, valutiamo le ricadute della sindrome nefrosica e monitoriamo eventuali eventi avversi.

Ci sarà una fase di acclimatazione di 4 settimane. Se il partecipante ha una ricaduta durante questo periodo, verrà trattato con standard di cura steroidi e continuerà l'intervento. Se il partecipante ha una seconda ricaduta o una ricaduta dopo la fase di acclimatazione, verrà interrotto dalla fase di randomizzazione e inserito nel periodo di follow-up.

Parte 3 - Periodo di follow-up - 26 settimane: al termine del periodo randomizzato, i partecipanti saranno seguiti per altre 26 settimane per valutare lo stato clinico. Per coloro che interrompono l'intervento, le visite di studio si svolgeranno di persona durante le visite cliniche regolarmente programmate o tramite visita di telemedicina ogni 8 settimane, se precedente. I partecipanti saranno valutati per il numero di ricadute della sindrome nefrosica e verranno esaminati i registri delle proteine ​​​​nelle urine domestiche. L'UPC della prima mattina verrà registrato. Tutti i partecipanti avranno la possibilità di ricevere il trattamento taVNS attivo alla fine del periodo randomizzato. Lo smascheramento dell'assegnazione del trattamento dalla fase randomizzata non avverrà prima del consenso per l'uso in aperto. Poiché gli studi di estensione in aperto possono introdurre bias significativi, i dati ottenuti da questi partecipanti non saranno considerati parte di questa ricerca e non verrà effettuata alcuna analisi statistica. Tuttavia, lo stato clinico e la sicurezza continueranno a essere monitorati. Le visite di studio di persona avverranno ogni 8 settimane per coloro che continuano a utilizzare taVNS.

Interruzione/ritiro del partecipante dallo studio La partecipazione è del tutto volontaria e i partecipanti possono decidere di ritirarsi in qualsiasi momento. Se un partecipante diventa dipendente da steroidi in qualsiasi momento, verrà ritirato dallo studio dagli investigatori e gli verrà offerta una terapia immunosoppressiva alternativa secondo lo standard di cura. Se un partecipante nel gruppo SRNS presenta un deterioramento dello stato clinico (ad es. peggioramento dell'edema, aumento della creatinina), il medico curante può raccomandare il ritiro dallo studio in qualsiasi momento.

Lo studio pilota non ha la potenza per determinare differenze statisticamente significative negli endpoint di efficacia confrontando taVNS con la terapia fittizia. Le analisi di efficacia saranno riservate al successivo trial principale. Piuttosto, le dimensioni del campione sono state scelte per valutare in modo appropriato gli endpoint della dimensione dell'effetto di fattibilità, tollerabilità e varianza delle prove pilota.