taVNS für FRNS bei Kindern (kidNEY-VNS)

Studiendesign Bei Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren mit FRNS wird eine parallele, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie durchgeführt, in der die tägliche taVNS-Anwendung mit einer Scheintherapie verglichen wird. Dreißig Teilnehmer mit FRNS (definiert als 2 oder mehr Schübe in 6 Monaten innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose oder 4 oder mehr Schübe in einem Zeitraum von 12 Monaten) werden 1 zu 1 zu taVNS oder Scheintherapie randomisiert. Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von zwei Jahren in zwei pädiatrischen tertiären Krankenhäusern eingeschrieben, wobei die Studie im dritten Jahr abgeschlossen wird. Alle Teilnehmer führen für insgesamt 26 Wochen täglich 5 Minuten lang eine tägliche taVNS-Therapie (aktiv für den taVNS-Arm oder inaktiv für den Scheinarm) durch. Die Teilnehmer überwachen bei jeder Behandlung die Herzfrequenz und protokollieren die Urinergebnisse zu Hause. Die Teilnehmer werden monatlich mit persönlichen Studienbesuchen in den Wochen 8, 16 und 26 im Wechsel mit virtuellen Remote-Videobesuchen in den Wochen 4, 12 und 20 überwacht. Bioproben werden zu Beginn, nach 8 Wochen, 16 Wochen und 26 Wochen entnommen. Es wird eine Nachbeobachtungszeit von weiteren 26 Wochen geben. Alle Teilnehmer haben die Möglichkeit, am Ende des randomisierten Zeitraums die aktive taVNS-Behandlung zu erhalten.

Eingriff Bei dem Gerät handelt es sich um das Roscoe Medical Gerät zur transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) 7000, ein von der FDA zugelassener, kommerziell erhältlicher tragbarer elektrischer Impulsgenerator. Ein speziell angefertigter silikonäquivalenter Elektroden-Ohrclip, der bei Feinstein hergestellt wird, wird mit Elektrodengel an der Cymba Concha des linken Ohrs platziert, um eine Stimulation (oder Schein) für den Aurikularast des Vagusnervs bereitzustellen. taVNS wird auf der linken Seite durchgeführt, da das Risiko von kardialen Nebenwirkungen geringer ist. Berechnungen der maximalen Leistungsdichte wurden basierend auf Daten der FDA als Funktion von Impulsbreite, Stromamplitude, Elektrodengröße und effektiver Impedanz durchgeführt, was darauf hindeutet, dass eine Elektrodengröße von mehr als 58 mm2 verwendet werden muss. Die maßgefertigten Elektroden für diese Studie sind größer als diese Grenze, wodurch die Sicherheit gewährleistet ist. Das Gerät wird basierend auf früherer Literatur auf eine Frequenz von 30 Hz und eine Impulsbreite von 300 μs eingestellt. Alle Teilnehmer beider Studien führen die Interventionstherapie täglich 5 Minuten lang durch. Der Zeitpunkt und die Dauer der Behandlung basieren auf der bekannten Halbwertszeit der biologischen Zytokinreaktion, früherer Literatur, die die Wirksamkeit täglicher 5-Minuten-Behandlungen belegt, und unserer früheren Arbeit. Die Studiendauer beträgt 26 Wochen. Dieser Zeitraum wurde basierend auf der Definition von FRNS mit einem Zeitraum von 6 Monaten, früheren klinischen Studien und ethischen Bedenken hinsichtlich der Aufnahme von Placebo-Kontrollen über einen längeren Zeitraum gewählt. Allen Teilnehmern wird mitgeteilt, dass sie möglicherweise eine Stimulation durch das Gerät spüren oder nicht. Die Teilnehmer werden gebeten, gegenüber den Prüfärzten/Ärzten (außer gegenüber dem Trainer) keine Aspekte der Stimulationsverfahren zu erwähnen, um die Verblindung aufrechtzuerhalten. Das Gerät verfügt über ein Patienten-Compliance-Meter, das die Anzahl der Verwendungen aufzeichnen kann. Dies wird verwendet, um die Einhaltung zu überwachen.

taVNS-Gruppe: Die Intensitätseinstellung für die Pulsamplitude wird an die Toleranz des Teilnehmers angepasst (wenn ein Gefühl wahrgenommen wird) bis zu einem Höchstwert von 2,5. Bei Patienten, die unter dem Alter sind, in dem sie Wahrnehmungsschwelle und Verträglichkeit verbalisieren können (

Scheingruppe: Das Scheingerät wird intern so verändert, dass keine elektrische Stimulation abgegeben wird, aber das Gerät scheint zu funktionieren (Feinstein Bioengineering). Äußerlich sieht das Scheingerät identisch mit dem taVNS-Gerät aus. Der Teilnehmer wird aufgefordert, die Intensität zu erhöhen, bis er toleriert wird, wenn ein Gefühl empfunden wird, wird jedoch gebeten, bei einer maximalen Stufe von 3 aufzuhören. Diese inaktive Scheinmethode wurde gewählt, da frühere Studien gezeigt haben, dass die Stimulation mit Platzierung des Ohrclips an anderen Teilen des Ohrs, wie dem Ohrläppchen, obwohl sie nicht vom Vagusnerv innerviert wird, zu einer gewissen Vagusnervenaktivität führt. In früheren Studien wurde eine inaktive Scheinmethode verwendet.

Studienphasen Das Studium besteht aus drei Teilen. Teil 1 – Screening-Zeitraum – bis zu 8 Wochen. Die Einverständniserklärung/Zustimmung wird beim Screening vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren eingeholt. Die Teilnehmer werden überprüft, um zu bestätigen, dass die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind. Die Teilnehmer müssen vor Tag 1 14 Tage lang keine Steroidbehandlung erhalten und der Teilnehmer muss sich an Tag 1 in Remission befinden (negatives Proteinkreatinin im Urin (UPC) im ersten Morgenurin).

Teil 2 – Randomisierter Kontrollzeitraum – 26 Wochen: Dreißig Teilnehmer mit FRNS, die alle Eignungskriterien erfüllen, werden im Verhältnis 1:1 entweder zu taVNS oder Scheinbehandlung randomisiert. Ein Trainer weist die Eltern/Erziehungsberechtigten beim Randomisierungsbesuch in die Verwendung des Geräts ein. Die Teilnehmer verwenden das Interventionsgerät 26 Wochen lang wie angegeben 5 Minuten pro Tag. Die Teilnehmer werden monatlich mit persönlichen Studienbesuchen in den Wochen 8, 16 und 26 überwacht, abwechselnd mit virtuellen Remote-Videobesuchen in den Wochen 4, 12 und 20. Das Besuchsfenster beträgt +/- 7 Tage. Bei jedem persönlichen Besuch wird Folgendes durchgeführt:

• Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung
• Bewertung für Rückfälle des nephrotischen Syndroms. Proteinprotokolle im Heimurin werden überprüft.
• Blut- und Urinproben werden bei jedem persönlichen Besuch gesammelt.
• Bewertung der Einhaltung der Studienintervention. Eltern/Erziehungsberechtigte treffen sich mit dem Trainer und werden als Sicherheitsmaßnahme bei jedem Besuch erneut über die Verwendung des taVNS-Geräts informiert. Als Maß für die Einhaltung wird die Gerätezählernummer erfasst.
• Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und Verträglichkeit: Eltern/Erziehungsberechtigte teilen den Prüfärzten ein Studienprotokoll, das die tägliche taVNS-Nutzung, Nebenwirkungen und Änderungen der Herzfrequenz beschreibt.

Bei jedem virtuellen Remote-Video-Besuch beobachten wir den Teilnehmer während des Interventionsverfahrens, untersuchen ihn auf Rückfälle des nephrotischen Syndroms und überwachen ihn auf unerwünschte Ereignisse.

Es findet eine 4-wöchige Eingewöhnungsphase statt. Wenn der Teilnehmer während dieses Zeitraums einen Rückfall erleidet, wird er mit standardmäßigen Steroiden behandelt und die Intervention fortgesetzt. Wenn der Teilnehmer ein zweites Mal oder nach der Eingewöhnungsphase einen Rückfall erleidet, wird er aus der Randomisierungsphase ausgeschlossen und in die Nachbeobachtungsphase aufgenommen.

Teil 3 – Nachbeobachtungszeitraum – 26 Wochen: Nach Abschluss des randomisierten Zeitraums werden die Teilnehmer weitere 26 Wochen lang nachbeobachtet, um den klinischen Status zu beurteilen. Für diejenigen, die die Intervention beenden, finden Studienbesuche persönlich während regelmäßig geplanter klinischer Besuche oder alle 8 Wochen per Telemedizinbesuch statt, je nachdem, was früher eintritt. Die Teilnehmer werden auf die Anzahl der Schübe des nephrotischen Syndroms untersucht, und die Proteinprotokolle des Heimurins werden überprüft. UPC am ersten Morgen wird aufgezeichnet. Alle Teilnehmer haben die Möglichkeit, am Ende des randomisierten Zeitraums die aktive taVNS-Behandlung zu erhalten. Die Entblindung der Behandlungszuweisung aus der randomisierten Phase erfolgt nicht vor der Zustimmung zur offenen Anwendung. Da Open-Label-Verlängerungsstudien zu erheblichen Verzerrungen führen können, werden die von diesen Teilnehmern erhaltenen Daten nicht als Teil dieser Forschung betrachtet und es wird keine statistische Analyse durchgeführt. Der klinische Status und die Sicherheit werden jedoch weiterhin überwacht. Für diejenigen, die weiterhin taVNS verwenden, finden alle 8 Wochen persönliche Studienbesuche statt.

Abbruch/Rücktritt des Teilnehmers von der Studie Die Teilnahme an der Studie ist völlig freiwillig und die Teilnehmer können sich jederzeit für einen Rücktritt entscheiden. Wenn ein Teilnehmer zu irgendeinem Zeitpunkt steroidabhängig wird, wird er von den Prüfärzten aus der Studie genommen und es wird ihm eine alternative immunsuppressive Therapie gemäß Behandlungsstandard angeboten. Wenn ein Teilnehmer in der SRNS-Gruppe eine Verschlechterung des klinischen Zustands hat (z. Verschlechterung des Ödems, Anstieg des Kreatinins), kann der behandelnde Arzt jederzeit den Abbruch der Studie empfehlen.

Die Pilotstudie ist nicht darauf ausgelegt, statistisch signifikante Unterschiede bei den Wirksamkeitsendpunkten beim Vergleich von taVNS mit einer Scheintherapie zu ermitteln. Wirksamkeitsanalysen werden der anschließenden Hauptstudie vorbehalten. Vielmehr wurden Stichprobenumfänge gewählt, um die Endpunkte der Durchführbarkeit, Verträglichkeit und Varianzeffektgröße der Pilotversuche angemessen zu bewerten.