taVNS para FRNS en niños (kidNEY-VNS)

Diseño del estudio En niños de 3 a 17 años de edad con FRNS, se llevará a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo que compare el uso diario de taVNS con la terapia simulada. Treinta participantes con FRNS (definido como tener 2 o más recaídas en 6 meses dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico o 4 o más recaídas en cualquier período de 12 meses) serán asignados al azar 1 a 1 a taVNS o terapia simulada. Los participantes se inscribirán en dos hospitales terciarios pediátricos durante un período de dos años, y el estudio finalizará en el tercer año. Todos los participantes realizarán la terapia taVNS diaria (activa para el brazo taVNS o inactiva para el brazo simulado) durante 5 minutos cada día durante un total de 26 semanas. Los participantes controlarán la frecuencia cardíaca con cada tratamiento y registrarán los resultados de la orina en el hogar. Los participantes serán monitoreados mensualmente con visitas de estudio en persona en las Semanas 8, 16 y 26 alternando con visitas virtuales remotas por video en las Semanas 4, 12 y 20. Las muestras biológicas se recolectarán al inicio del estudio, 8 semanas, 16 semanas y 26 semanas. Habrá un período de seguimiento de 26 semanas adicionales. Todos los participantes tendrán la opción de recibir el tratamiento taVNS activo al final del período aleatorizado.

Intervención El dispositivo es la unidad de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) 7000 de Roscoe Medical, un generador de impulsos eléctricos de mano comercialmente disponible aprobado por la FDA. Se colocará un clip de oreja de electrodo equivalente a silicona hecho a la medida fabricado en Feinstein en la concha cymba de la oreja izquierda con gel de electrodo para proporcionar estimulación (o simulacro) a la rama auricular del nervio vago. taVNS se realizará en el lado izquierdo porque hay menos riesgo de efectos secundarios cardíacos. Los cálculos del límite de densidad de potencia máxima se realizaron en función de los datos de la FDA en función del ancho del pulso, la amplitud de la corriente, el tamaño del electrodo y la impedancia efectiva, lo que sugiere que se debe usar un tamaño de electrodo superior a 58 mm2. Los electrodos hechos a medida para este estudio superan este límite, lo que garantiza la seguridad. El dispositivo se configurará a una frecuencia de 30 Hz y un ancho de pulso de 300 μs según la literatura anterior. Todos los participantes en ambos ensayos realizarán la terapia de intervención durante 5 minutos cada día. El momento y la duración del tratamiento se basan en la vida media conocida de la respuesta biológica de las citocinas, la literatura anterior que demuestra la eficacia de los tratamientos diarios de 5 minutos y nuestro trabajo anterior. El período de estudio será de 26 semanas. Este período de tiempo se eligió en función de la definición de FRNS utilizando un período de 6 meses, ensayos clínicos previos y preocupaciones éticas para inscribir controles de placebo durante un período de tiempo más largo. A todos los participantes se les dirá que pueden o no sentir la estimulación del dispositivo. Se les pedirá a los participantes que no mencionen ningún aspecto de los procedimientos de estimulación a los investigadores/médicos del estudio (excepto al capacitador) para mantener el cegamiento. El dispositivo tiene un medidor de cumplimiento del paciente que puede registrar la cantidad de veces que se usó. Esto se utilizará para monitorear el cumplimiento.

Grupo taVNS: el ajuste de intensidad para la amplitud del pulso se ajustará a la tolerancia del participante (si se siente una sensación) a un nivel máximo de 2,5. En pacientes que están por debajo de la edad en la que pueden verbalizar el umbral perceptivo y la tolerabilidad (

Grupo simulado: el dispositivo simulado se modificará internamente para que no se suministre estimulación eléctrica, pero el dispositivo parecerá funcionar (Feinstein Bioingeniería). Externamente, el dispositivo falso se verá idéntico al dispositivo taVNS. Se le indicará al participante que aumente la intensidad hasta que la tolere si siente una sensación, pero se le pedirá que se detenga en un nivel máximo de 3. Se eligió este método simulado inactivo porque estudios anteriores han demostrado que la estimulación con la colocación del clip en otras partes de la oreja, como el lóbulo de la oreja, aunque no está inervado por el nervio vago, da como resultado cierta actividad del nervio vago. La metodología simulada inactiva se ha utilizado en estudios anteriores.

Fases del estudio El estudio constará de tres partes. Parte 1: Período de selección: hasta 8 semanas. Se obtendrá el consentimiento/asentimiento informado en la selección antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Los participantes serán evaluados para confirmar que se cumplen los criterios de inclusión/exclusión. Los participantes deben estar fuera del tratamiento con esteroides durante 14 días antes del Día 1 y el participante debe estar en remisión (proteína creatinina en orina negativa (UPC) en la primera orina de la mañana) el Día 1.

Parte 2 - Período de control aleatorizado - 26 semanas: Treinta participantes con FRNS que cumplan con todos los criterios de elegibilidad serán aleatorizados 1:1 a taVNS o tratamiento simulado. Un entrenador instruirá al padre/tutor sobre el uso del dispositivo en la visita de aleatorización. Los participantes utilizarán el dispositivo de intervención según las indicaciones durante 5 minutos al día durante 26 semanas. Los participantes serán monitoreados mensualmente con visitas de estudio en persona en las Semanas 8, 16 y 26 alternando con visitas virtuales remotas por video en las Semanas 4, 12 y 20. La ventana de visita será de +/- 7 días. En cada visita en persona, se llevará a cabo lo siguiente:

• Signos vitales y exploración física
• Evaluación de las recaídas del síndrome nefrótico. Se revisarán los registros de proteína en orina en el hogar.
• Se recolectarán muestras de sangre y orina en cada visita en persona.
• Evaluación de la adherencia a la intervención del estudio. Los padres/tutores se reunirán con el entrenador y se les reorientará sobre el uso del dispositivo taVNS en cada visita como medida de seguridad. El número de contador del dispositivo se registrará como una medida de adherencia.
• Controle los eventos adversos y la tolerabilidad: los padres/tutores compartirán un registro del estudio con los investigadores, que describe el uso diario de taVNS, los efectos secundarios y cualquier cambio en la frecuencia cardíaca.

En cada visita virtual remota por video, observaremos al participante mientras realiza el procedimiento de intervención, evaluaremos las recaídas del síndrome nefrótico y monitorearemos cualquier evento adverso.

Habrá una fase de aclimatación de 4 semanas. Si el participante recae durante este período, será tratado con esteroides estándar y continuará con la intervención. Si el participante recae por segunda vez o recae después de la fase de aclimatación, se cancelará la fase de aleatorización y se ingresará al período de seguimiento.

Parte 3 - Período de seguimiento - 26 semanas: al finalizar el período aleatorio, se seguirá a los participantes durante 26 semanas adicionales para evaluar el estado clínico. Para aquellos que suspenden la intervención, las visitas del estudio se realizarán en persona durante las visitas clínicas programadas regularmente o mediante una visita de telesalud cada 8 semanas, lo que ocurra primero. Se evaluará a los participantes para determinar la cantidad de recaídas del síndrome nefrótico y se revisarán los registros de proteínas en la orina en el hogar. Se registrará el UPC de la primera mañana. Todos los participantes tendrán la opción de recibir el tratamiento taVNS activo al final del período aleatorizado. El desenmascaramiento de la asignación del tratamiento de la fase aleatoria no ocurrirá antes del consentimiento para el uso de etiqueta abierta. Como los ensayos abiertos de extensión pueden introducir un sesgo significativo, los datos obtenidos de estos participantes no se considerarán parte de esta investigación y no se llevará a cabo ningún análisis estadístico. Sin embargo, se continuará monitoreando el estado clínico y la seguridad. Las visitas de estudio en persona se realizarán cada 8 semanas para aquellos que continúan usando taVNS.

Descontinuación/retiro del participante del estudio La participación es completamente voluntaria y los participantes pueden decidir retirarse en cualquier momento. Si un participante se vuelve dependiente de los esteroides en algún momento, los investigadores lo retirarán del estudio y se le ofrecerá una terapia inmunosupresora alternativa según el estándar de atención. Si un participante en el grupo SRNS tiene un deterioro en el estado clínico (p. empeoramiento del edema, aumento de la creatinina), el médico tratante puede recomendar la retirada del estudio en cualquier momento.

El ensayo piloto no está diseñado para determinar diferencias estadísticamente significativas en los criterios de valoración de eficacia que comparan taVNS con la terapia simulada. Los análisis de eficacia se reservarán para el ensayo principal posterior. Más bien, los tamaños de las muestras se eligieron para evaluar adecuadamente los criterios de valoración de la viabilidad, la tolerabilidad y el tamaño del efecto de la varianza de los ensayos piloto.