taVNS для FRNS у детей (kidNEY-VNS)

Дизайн исследования Параллельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором ежедневное применение taVNS сравнивают с плацебо-терапией, будет проведено у детей в возрасте от 3 до 17 лет с FRNS. Тридцать участников с FRNS (определяемых как наличие 2 или более рецидивов за 6 месяцев в течение 6 месяцев после постановки диагноза или 4 или более рецидивов за любой 12-месячный период) будут рандомизированы 1 к 1 для taVNS или ложной терапии. Участники будут зарегистрированы в двух педиатрических больницах третичного уровня в течение двухлетнего периода с завершением исследования к третьему году. Все участники будут проводить ежедневную терапию taVNS (активную для группы taVNS или неактивную для фиктивной руки) в течение 5 минут каждый день в общей сложности 26 недель. Участники будут контролировать частоту сердечных сокращений при каждой процедуре и регистрировать результаты мочи дома. Участники будут контролироваться ежемесячно с личными учебными визитами на 8, 16 и 26 неделях, чередующимися с виртуальными удаленными видео визитами на 4, 12 и 20 неделях. Образцы биопроб будут собираться на исходном уровне, через 8 недель, 16 недель и 26 недель. Будет последующий период дополнительных 26 недель. Всем участникам будет предоставлена ​​возможность получить активное лечение taVNS в конце рандомизированного периода.

Вмешательство Устройство представляет собой прибор Roscoe Medical для чрескожной электрической стимуляции нервов (TENS) 7000, коммерчески доступный портативный генератор электрических импульсов, одобренный FDA. Изготовленный на заказ силиконовый эквивалентный ушной зажим электрода, изготовленный в Feinstein, будет помещен в раковину цимбы левого уха с электродным гелем, чтобы обеспечить стимуляцию (или имитацию) ушной ветви блуждающего нерва. taVNS будет выполняться на левой стороне, поскольку риск побочных эффектов со стороны сердца ниже. Расчеты максимального предела плотности мощности были выполнены на основе данных FDA в зависимости от ширины импульса, амплитуды тока, размера электрода и эффективного импеданса, предполагая, что размер электрода должен быть больше 58 мм2. Изготовленные на заказ электроды для этого исследования больше, чем этот предел, что обеспечивает безопасность. Устройство будет настроено на частоту 30 Гц и ширину импульса 300 мкс на основе предыдущей литературы. Все участники обоих испытаний будут проводить интервенционную терапию в течение 5 минут каждый день. Время и продолжительность лечения основаны на известном периоде полураспада биологической реакции цитокинов, предыдущей литературе, демонстрирующей эффективность ежедневных 5-минутных процедур, и нашей предыдущей работе. Срок обучения составит 26 недель. Этот временной период был выбран на основе определения FRNS с использованием 6-месячного периода, предыдущих клинических испытаний и этических соображений относительно включения плацебо-контролей в течение более длительного периода времени. Всем участникам будет сказано, что они могут чувствовать или не чувствовать стимуляцию устройства. Участников попросят не упоминать какие-либо аспекты процедур стимуляции для изучения исследователями/врачами (кроме инструктора) для сохранения ослепления. Устройство оснащено измерителем приверженности пациента, который может регистрировать количество использований. Это будет использоваться для контроля за соблюдением.

Группа taVNS: настройка интенсивности амплитуды пульса будет регулироваться в соответствии с переносимостью участника (если ощущается ощущение) до максимального уровня 2,5. У пациентов моложе возраста, в котором они могут вербализовать порог восприятия и переносимость (

Имитационная группа: фиктивное устройство будет изменено внутри, так что электрическая стимуляция не будет осуществляться, но устройство будет работать (Feinstein Bioengineering). Внешне фиктивное устройство будет выглядеть идентично устройству taVNS. Участнику будет предложено увеличить интенсивность до тех пор, пока он не перенесет ощущение, но его попросят остановиться на максимальном уровне 3. Этот неактивный имитационный метод был выбран потому, что предыдущие исследования показали, что стимуляция с размещением ушной клипсы на других частях уха, таких как мочка уха, хотя и не иннервируется блуждающим нервом, приводит к некоторой активности блуждающего нерва. В предыдущих исследованиях использовалась неактивная фиктивная методология.

Этапы исследования Исследование будет состоять из трех частей. Часть 1 – период скрининга – до 8 недель. Информированное согласие/согласие будет получено при скрининге перед проведением любых процедур, связанных с исследованием. Участники будут проверены, чтобы подтвердить соответствие критериям включения/исключения. Участники должны прекратить лечение стероидами за 14 дней до 1-го дня, и участник должен находиться в состоянии ремиссии (отрицательный уровень креатинина белка в моче (UPC) в первой утренней моче) в 1-й день.

Часть 2 — Период рандомизированного контроля — 26 недель. Тридцать участников с FRNS, отвечающих всем критериям приемлемости, будут рандомизированы 1:1 для лечения таВНС или плацебо. Инструктор проинструктирует родителя/опекуна по использованию устройства во время визита для рандомизации. Участники будут использовать интервенционное устройство по назначению по 5 минут в день в течение 26 недель. Участники будут контролироваться ежемесячно с личными учебными визитами на 8, 16 и 26 неделях, чередующимися с виртуальными удаленными видео визитами на 4, 12 и 20 неделях. Окно посещения будет +/- 7 дней. При каждом личном посещении будет проводиться следующее:

• Жизненно важные признаки и физическое обследование
• Оценка рецидивов нефротического синдрома. Будут рассмотрены журналы регистрации белка в домашней моче.
• Образцы крови и мочи будут собираться при каждом личном посещении.
• Оценка приверженности исследовательскому вмешательству. Родители/опекуны встретятся с инструктором и будут переориентированы на использование устройства taVNS при каждом посещении в качестве меры безопасности. Номер счетчика устройства будет записан как мера приверженности.
• Мониторинг нежелательных явлений и переносимости: родители/опекуны будут делиться с исследователями журналом исследования, в котором описывается ежедневное использование taVNS, побочные эффекты и любые изменения частоты сердечных сокращений.

Во время каждого виртуального удаленного видеопосещения мы будем наблюдать за участником во время процедуры вмешательства, оценивать рецидивы нефротического синдрома и отслеживать любые неблагоприятные события.

Будет 4-недельный этап акклиматизации. Если у участника возникнет рецидив в течение этого периода, его будут лечить стандартными стероидами и продолжать вмешательство. Если у участника возникает рецидив во второй раз или рецидив после фазы акклиматизации, он будет исключен из фазы рандомизации и включен в период последующего наблюдения.

Часть 3 — период наблюдения — 26 недель: по завершении рандомизированного периода за участниками будут наблюдать в течение дополнительных 26 недель для оценки клинического состояния. Для тех, кто прекратит вмешательство, учебные визиты будут проводиться лично во время регулярных запланированных клинических посещений или посредством телемедицинских визитов каждые 8 ​​недель, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники будут оцениваться на предмет количества рецидивов нефротического синдрома, и будут рассмотрены журналы регистрации белка в моче в домашних условиях. Будет записан первый утренний UPC. Всем участникам будет предоставлена ​​возможность получить активное лечение taVNS в конце рандомизированного периода. Расслепление назначенного лечения из рандомизированной фазы не произойдет до согласия на открытое использование. Поскольку открытые расширенные испытания могут привести к значительной систематической ошибке, данные, полученные от этих участников, не будут считаться частью этого исследования, и статистический анализ проводиться не будет. Тем не менее, клинический статус и безопасность будут продолжать контролироваться. Для тех, кто продолжает использовать taVNS, визиты для личного изучения будут происходить каждые 8 ​​недель.

Прекращение участия/выход участника из исследования Участие является полностью добровольным, и участники могут принять решение о выходе в любое время. Если участник становится зависимым от стероидов в какой-либо момент, исследователи исключат его из исследования и предложат альтернативную иммуносупрессивную терапию в соответствии со стандартом лечения. Если у участника группы СРНС наблюдается ухудшение клинического состояния (напр. усиление отека, повышение уровня креатинина), лечащий врач может порекомендовать прекратить участие в исследовании в любой момент.

Пилотное исследование не позволяет определить статистически значимые различия в конечных точках эффективности при сравнении taVNS с плацебо-терапией. Анализы эффективности будут зарезервированы для последующего основного испытания. Скорее, размеры выборки были выбраны для надлежащей оценки осуществимости, переносимости и конечных точек размера эффекта дисперсии в пилотных испытаниях.