taVNS for FRNS lapsille (kidNEY-VNS)

Tutkimussuunnitelma Rinnakkainen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, jossa verrataan päivittäistä taVNS-käyttöä valehoitoon, suoritetaan 3–17-vuotiailla lapsilla, joilla on FRNS. Kolmekymmentä osallistujaa, joilla on FRNS (määritelty siten, että heillä on 2 tai useampia pahenemisvaiheita 6 kuukauden aikana 6 kuukauden sisällä diagnoosista tai 4 tai useampi paheneminen minkä tahansa 12 kuukauden aikana) satunnaistetaan yhdestä yhteen taVNS- tai valeterapiaan. Osallistujat ilmoittautuvat kahteen korkea-asteen lastensairaalaan kahden vuoden ajanjakson aikana, ja tutkimus valmistuu vuoteen kolmanteen mennessä. Kaikki osallistujat suorittavat päivittäistä taVNS-hoitoa (aktiivinen taVNS-haaralle tai ei-aktiivinen valehaaralle) 5 minuutin ajan joka päivä yhteensä 26 viikon ajan. Osallistujat seuraavat sykettä jokaisen hoidon yhteydessä ja kirjaavat virtsatulokset. Osallistujia seurataan kuukausittain henkilökohtaisilla opintokäynneillä viikoilla 8, 16 ja 26 vuorotellen virtuaalisten etävideovierailujen kanssa viikoilla 4, 12 ja 20. Bionäytenäytteet kerätään lähtötilanteessa 8 viikon, 16 viikon ja 26 viikon kuluttua. Seurantajakso kestää vielä 26 viikkoa. Kaikille osallistujille annetaan mahdollisuus saada aktiivinen taVNS-hoito satunnaistetun jakson lopussa.

Interventio Laite on Roscoe Medical Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) 7000 -yksikkö, FDA:n hyväksymä kaupallisesti saatavilla oleva kädessä pidettävä sähköpulssigeneraattori. Mittatilaustyönä valmistettu Feinsteinin valmistama silikonia vastaava elektrodikorvaklipsi sijoitetaan vasemman korvan cymba-konchaan elektrodigeelillä stimuloimaan (tai huijaamaan) vagushermon korvahaaraa. taVNS suoritetaan vasemmalle puolelle, koska sydämen sivuvaikutusten riski on pienempi. Maksimitehotiheyden rajalaskelmat suoritettiin FDA:n tietojen perusteella pulssin leveyden, virran amplitudin, elektrodin koon ja tehollisen impedanssin funktiona, mikä viittaa siihen, että elektrodin kokoa on käytettävä yli 58 mm2. Tämän tutkimuksen mittatilaustyönä tehdyt elektrodit ovat tätä rajaa suurempia, mikä takaa turvallisuuden. Laite asetetaan taajuudelle 30 Hz ja pulssin leveydelle 300 μs aikaisemman kirjallisuuden perusteella. Kaikki molempien kokeiden osallistujat suorittavat interventioterapiaa 5 minuutin ajan joka päivä. Hoidon ajoitus ja kesto perustuvat biologisen sytokiinivasteen tunnettuun puoliintumisaikaan, aiempaan kirjallisuuteen, joka osoittaa päivittäisten 5 minuutin hoitojen tehokkuuden, ja aikaisempaan työhönmme. Opintojakso kestää 26 viikkoa. Tämä ajanjakso valittiin FRNS:n määritelmän perusteella, jossa käytettiin kuuden kuukauden ajanjaksoa, aikaisempia kliinisiä tutkimuksia ja eettisiä huolenaiheita plasebokontrollien rekisteröinnille pidemmäksi ajaksi. Kaikille osallistujille kerrotaan, että he saattavat tuntea tai olla tuntematta stimulaatiota laitteesta. Osallistujia pyydetään olemaan mainitsematta stimulaatiomenettelyjen näkökohtia tutkijoiden/lääkäreiden (paitsi kouluttajan) tutkimiseksi sokeuden ylläpitämiseksi. Laitteessa on Patient Compliance -mittari, joka voi tallentaa sen käyttökertojen määrän. Tätä käytetään noudattamisen valvontaan.

taVNS-ryhmä: Pulssin amplitudin intensiteettiasetus säädetään osallistujan toleranssin mukaan (jos tunne tuntuu) maksimitasolle 2,5. Potilailla, jotka ovat alle iän, jolloin he voivat ilmaista havainnointikynnystä ja siedettävyyttä (

Huijausryhmä: Huijauslaitetta muutetaan sisäisesti siten, että sähköstimulaatiota ei anneta, mutta laite näyttää toimivan (Feinstein Bioengineering). Ulkoisesti huijauslaite näyttää samalta kuin taVNS-laite. Osallistujaa kehotetaan lisäämään intensiteettiä, kunnes se siedetään, jos hän tuntee tunteen, mutta häntä pyydetään lopettamaan enintään tasolle 3. Tämä inaktiivinen valemenetelmä valittiin, koska aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että stimulaatio korvan pidikkeen sijoittamisella muihin korvan osiin, kuten korvalehteen, vaikka sitä ei hermota vagushermon avulla, johtaa johonkin vagushermon toimintaan. Aiemmissa tutkimuksissa on käytetty inaktiivista huijausmetodologiaa.

Opintojaksot Tutkimus koostuu kolmesta osasta. Osa 1 - Seulontajakso - enintään 8 viikkoa. Tietoinen suostumus/hyväksyntä hankitaan seulonnassa ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista. Osallistujat seulotaan sen varmistamiseksi, että osallistumis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät. Osallistujien on oltava poissa steroidihoidosta 14 päivää ennen päivää 1 ja osallistujan on oltava remissiossa (negatiivinen virtsan proteiini kreatiniini (UPC) ensimmäisenä aamuvirtsassa) päivänä 1.

Osa 2 - Satunnaistettu kontrollijakso - 26 viikkoa: 30 osallistujaa, joilla on FRNS ja jotka täyttävät kaikki kelpoisuuskriteerit, satunnaistetaan 1:1 joko taVNS- tai valehoitoon. Kouluttaja opastaa vanhemmaa/huoltajaa laitteen käytöstä satunnaiskäynnillä. Osallistujat käyttävät interventiolaitetta ohjeiden mukaisesti 5 minuuttia päivässä 26 viikon ajan. Osallistujia seurataan kuukausittain henkilökohtaisilla opintokäynneillä viikoilla 8, 16 ja 26 vuorotellen virtuaalisten etävideovierailujen kanssa viikoilla 4, 12 ja 20. Vierailuikkuna on +/- 7 päivää. Jokaisella henkilökohtaisella käynnillä suoritetaan seuraavaa:

• Elintoiminnot ja fyysinen tarkastus
• Arvio nefroottisen oireyhtymän uusiutumisesta. Kotivirtsan proteiinilokit tarkistetaan.
• Veri- ja virtsanäytteet otetaan jokaisella henkilökohtaisella käynnillä.
• Tutkimuksen interventioon sitoutumisen arviointi. Vanhemmat/huoltajat tapaavat kouluttajan ja he ohjataan taVNS-laitteen käyttöön jokaisella vierailulla turvallisuussyistä. Laitteen laskurinumero tallennetaan kiinnittymisen mittana.
• Haittavaikutusten ja siedettävyyden seuranta: Vanhemmat/huoltajat jakavat tutkijoiden kanssa tutkimuslokin, jossa kuvataan päivittäinen taVNS-käyttö, sivuvaikutukset ja mahdolliset muutokset sykkeessä.

Jokaisella virtuaalisella etävideokäynnillä tarkkailemme osallistujaa interventiotoimenpiteen aikana, arvioimme nefroottisen oireyhtymän uusiutumista ja seuraamme mahdollisia haittatapahtumia.

Tulee 4 viikon sopeutumisvaihe. Jos osallistuja uusiutuu tänä aikana, häntä hoidetaan tavanomaisilla hoitosteroideilla ja interventiota jatketaan. Jos osallistuja uusiutuu toisen kerran tai uusiutuu sopeutumisvaiheen jälkeen, hänet lopetetaan satunnaistusvaiheesta ja siirretään seurantajaksoon.

Osa 3 – Seurantajakso – 26 viikkoa: Satunnaistetun jakson päätyttyä osallistujia seurataan vielä 26 viikon ajan kliinisen tilan arvioimiseksi. Intervention keskeyttäneille opintokäyntejä tehdään henkilökohtaisesti säännöllisten kliinisten käyntien aikana tai etäterveyskäynnillä 8 viikon välein sen mukaan, kumpi tapahtuu aikaisemmin. Osallistujilta arvioidaan nefroottisen oireyhtymän uusiutumisen määrä ja kotivirtsan proteiinilokit tarkistetaan. Ensimmäinen aamu UPC tallennetaan. Kaikille osallistujille annetaan mahdollisuus saada aktiivinen taVNS-hoito satunnaistetun jakson lopussa. Hoitomäärityksen sokkouttaminen satunnaistetusta vaiheesta ei tapahdu ennen kuin on annettu suostumus avoimeen käyttöön. Koska avoimet jatkotutkimukset voivat aiheuttaa merkittävää harhaa, näiltä osallistujilta saatuja tietoja ei pidetä osana tätä tutkimusta, eikä tilastollista analyysiä tehdä. Kliinistä tilaa ja turvallisuutta seurataan kuitenkin edelleen. Henkilökohtaisia ​​opintokäyntejä tehdään 8 viikon välein niille, jotka jatkavat taVNS:n käyttöä.

Osallistujan keskeyttäminen / tutkimuksesta vetäytyminen Osallistuminen on täysin vapaaehtoista ja osallistujat voivat päättää vetäytyä milloin tahansa. Jos osallistujasta tulee jossain vaiheessa steroidiriippuvainen, tutkijat poistavat hänet tutkimuksesta ja hänelle tarjotaan vaihtoehtoista immunosuppressiivista hoitoa hoidon standardien mukaisesti. Jos SRNS-ryhmän osallistujan kliininen tila on heikentynyt (esim. paheneva turvotus, nouseva kreatiniini), hoitava lääkäri voi suositella tutkimuksesta lopettamista milloin tahansa.

Pilottikokeella ei voida määrittää tilastollisesti merkittäviä eroja tehokkuuden päätepisteissä verrattaessa taVNS:ää valehoitoon. Tehoanalyysit varataan seuraavaan pääkokeeseen. Pikemminkin otoskoot valittiin pilottikokeiden toteutettavuuden, siedettävyyden ja varianssivaikutuksen koon päätepisteiden asianmukaisen arvioimiseksi.