taVNS för FRNS hos barn (kidNEY-VNS)

Studiedesign En parallell, dubbelblindad, randomiserad placebokontrollerad studie som jämför daglig taVNS-användning med skenterapi kommer att genomföras på barn 3 till 17 år med FRNS. Trettio deltagare med FRNS (definierad som att ha 2 eller fler skov på 6 månader inom 6 månader efter diagnos eller 4 eller fler skov under en 12-månadersperiod) kommer att randomiseras 1 till 1 till taVNS eller skenbehandling. Deltagarna kommer att skrivas in på två pediatriska tertiära sjukhus under en tvåårsperiod, med slutförandet av studien senast år tre. Alla deltagare kommer att utföra daglig taVNS-terapi (aktiv för taVNS-arm eller inaktiv för skenarm) i 5 minuter varje dag i totalt 26 veckor. Deltagarna kommer att övervaka hjärtfrekvensen med varje behandling och logga hem urinresultat. Deltagarna kommer att övervakas månadsvis med personliga studiebesök under vecka 8, 16 och 26 omväxlande med virtuella fjärrvideobesök under vecka 4, 12 och 20. Bioprover kommer att tas vid baslinjen, 8 veckor, 16 veckor och 26 veckor. Det kommer att finnas en uppföljningsperiod på ytterligare 26 veckor. Alla deltagare kommer att ges möjlighet att få den aktiva taVNS-behandlingen i slutet av den randomiserade perioden.

Intervention Enheten är Roscoe Medical Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) 7000-enhet, en FDA-godkänd kommersiellt tillgänglig handhållen elektrisk pulsgenerator. En specialtillverkad silikonekvivalent elektrodöronklämma tillverkad på Feinstein kommer att placeras vid cymba concha i det vänstra örat med elektrodgel för att ge stimulering (eller sken) till vagusnervens aurikulära gren. taVNS kommer att utföras på vänster sida eftersom det finns mindre risk för hjärtbiverkningar. Beräkningar av gränsvärden för maximal effekttäthet utfördes baserat på data från FDA som en funktion av pulsbredd, strömamplitud, elektrodstorlek och effektiv impedans, vilket tyder på att en elektrodstorlek som är större än 58 mm2 måste användas. De specialtillverkade elektroderna för denna studie är större än denna gräns, vilket säkerställer säkerheten. Enheten kommer att ställas in på en frekvens på 30 Hz och en pulsbredd på 300 μs baserat på tidigare litteratur. Alla deltagare i båda försöken kommer att utföra interventionsterapin i 5 minuter varje dag. Tidpunkten och behandlingens varaktighet baseras på den kända halveringstiden för det biologiska cytokinsvaret, tidigare litteratur som visar effektiviteten av dagliga 5 minuters behandlingar och vårt tidigare arbete. Studietiden kommer att vara 26 veckor. Denna tidsperiod valdes baserat på definitionen av FRNS med en 6-månadersperiod, tidigare kliniska prövningar och etiska problem för att registrera placebokontroller under en längre tidsperiod. Alla deltagare kommer att få veta att de kanske känner stimulans från enheten eller inte. Deltagarna kommer att uppmanas att inte nämna några aspekter av stimuleringsprocedurerna för att studera utredare/läkare (förutom till tränaren) för att upprätthålla blindning. Enheten har en patientöverensstämmelsemätare som kan registrera hur många gånger den har använts. Detta kommer att användas för att övervaka efterlevnaden.

taVNS Group: Intensitetsinställningen för pulsamplitud kommer att justeras till deltagarens tolerans (om en känsla känns) till en maximal nivå av 2,5. Hos patienter som är under den ålder då de kan verbalisera perceptuell tröskel och tolerabilitet (

Sham-grupp: Sham-enheten kommer att ändras internt så att elektrisk stimulering inte levereras, men enheten kommer att verka fungera (Feinstein Bioengineering). Externt kommer den falska enheten att se identisk ut med taVNS-enheten. Deltagaren kommer att bli tillsagd att öka intensiteten tills den tolereras om en känsla känns, men kommer att bli ombedd att sluta vid en maximal nivå av 3. Denna inaktiva skenmetod valdes eftersom tidigare studier har visat att stimulering med placering av öronklämman på andra delar av örat som örsnibben, även om den inte innerveras av vagusnerven, resulterar i viss vagusnervaktivitet. Inaktiv skenmetodik har använts i tidigare studier.

Studiefaser Studien kommer att bestå av tre delar. Del 1 - Undersökningsperiod - upp till 8 veckor. Informerat samtycke/samtycke kommer att erhållas vid screening innan eventuella studierelaterade procedurer genomförs. Deltagarna kommer att screenas för att bekräfta att inkluderings-/exkluderingskriterierna är uppfyllda. Deltagarna måste vara av med steroidbehandling i 14 dagar före dag 1 och deltagaren måste vara i remission (negativt urinproteinkreatinin (UPC) på första morgonurinen) på dag 1.

Del 2 - Randomiserad kontrollperiod - 26 veckor: Trettio deltagare med FRNS som uppfyller alla behörighetskriterier kommer att randomiseras 1:1 till antingen taVNS eller skenbehandling. En tränare kommer att instruera föräldern/vårdnadshavaren om användningen av enheten vid randomiseringsbesöket. Deltagarna kommer att använda interventionsanordningen enligt anvisningarna i 5 minuter per dag i 26 veckor. Deltagarna kommer att övervakas månadsvis med personliga studiebesök under veckorna 8, 16 och 26 omväxlande med virtuella fjärrvideobesök under veckorna 4, 12 och 20. Besöksperioden kommer att vara +/- 7 dagar. Vid varje personligt besök kommer följande att genomföras:

• Vitala tecken och fysisk undersökning
• Bedömning för återfall av nefrotiskt syndrom. Hemurinproteinloggar kommer att granskas.
• Blod- och urinprover kommer att samlas in vid varje personligt besök.
• Bedömning av studieinterventionsföljsamhet. Föräldrar/vårdnadshavare kommer att träffa tränaren och kommer att omorienteras om taVNS-enhetsanvändning vid varje besök som en säkerhetsåtgärd. Enhetsräknarens nummer kommer att registreras som ett mått på efterlevnad.
• Övervaka biverkningar och tolerabilitet: Föräldrar/vårdnadshavare kommer att dela en studielogg med utredarna, som beskriver daglig användning av taVNS, biverkningar och eventuella förändringar i hjärtfrekvensen.

Vid varje virtuellt fjärrvideobesök kommer vi att observera deltagaren medan han gör interventionsproceduren, utvärdera för återfall av nefrotiskt syndrom och övervaka eventuella biverkningar.

Det kommer att finnas en 4 veckors acklimatiseringsfas. Om deltagaren får återfall under denna period kommer de att behandlas med standardvårdssteroider och fortsätta ingreppet. Om deltagaren återfaller en andra gång eller återfaller efter acklimatiseringsfasen, kommer de att avslutas från randomiseringsfasen och ingå i uppföljningsperioden.

Del 3 - Uppföljningsperiod - 26 veckor: Vid slutförandet av den randomiserade perioden kommer deltagarna att följas i ytterligare 26 veckor för att bedöma klinisk status. För de som avbryter interventionen kommer studiebesök att ske personligen under regelbundna schemalagda kliniska besök eller via telehälsobesök var 8:e vecka, beroende på vilket som inträffar först. Deltagarna kommer att bedömas för antalet återfall av nefrotiskt syndrom och proteinloggar för hemurin kommer att granskas. Första morgonens UPC kommer att spelas in. Alla deltagare kommer att ges möjlighet att få den aktiva taVNS-behandlingen i slutet av den randomiserade perioden. Avblindning av behandlingsuppdrag från den randomiserade fasen kommer inte att ske före samtycke för öppen användning. Eftersom öppna förlängningsstudier kan introducera betydande bias, kommer data som erhållits från dessa deltagare inte att betraktas som en del av denna forskning och ingen statistisk analys kommer att utföras. Klinisk status och säkerhet kommer dock att fortsätta att övervakas. Personliga studiebesök kommer att ske var 8:e vecka för dem som fortsätter använda taVNS.

Deltagares avbrytande/utträde från studien Deltagandet är helt frivilligt och deltagare kan när som helst besluta sig för att avbryta. Om en deltagare vid något tillfälle blir steroidberoende, kommer de att dras tillbaka från studien av utredarna och erbjudas alternativ immunsuppressiv terapi enligt standarden för vård. Om en deltagare i SRNS-gruppen har försämrad klinisk status (t. förvärrade ödem, stigande kreatinin), kan den behandlande läkaren rekommendera att man drar sig tillbaka från studien när som helst.

Pilotstudien kan inte fastställa statistiskt signifikanta skillnader i effektmått som jämför taVNS med skenbehandling. Effektanalyser kommer att reserveras för det efterföljande huvudförsöket. Snarare valdes provstorlekar för att på lämpligt sätt bedöma genomförbarheten, tolerabiliteten och varianseffektstorlekens slutpunkter för pilotförsöken.