taVNS voor FRNS bij kinderen (kidNEY-VNS)

Onderzoeksopzet Een parallelle, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie waarin dagelijks gebruik van taVNS wordt vergeleken met schijntherapie zal worden uitgevoerd bij kinderen van 3 tot 17 jaar met FRNS. Dertig deelnemers met FRNS (gedefinieerd als 2 of meer terugvallen in 6 maanden binnen 6 maanden na diagnose of 4 of meer terugvallen in een periode van 12 maanden) worden 1 op 1 gerandomiseerd naar taVNS of schijntherapie. Deelnemers zullen gedurende een periode van twee jaar worden ingeschreven in twee pediatrische tertiaire ziekenhuizen, met voltooiing van het onderzoek tegen jaar drie. Alle deelnemers zullen gedurende in totaal 26 weken dagelijks gedurende 5 minuten elke dag taVNS-therapie uitvoeren (actief voor taVNS-arm of inactief voor schijnarm). Deelnemers controleren de hartslag bij elke behandeling en loggen de urineresultaten in. Deelnemers worden maandelijks gevolgd met persoonlijke studiebezoeken in week 8, 16 en 26 afgewisseld met virtuele videobezoeken op afstand in week 4, 12 en 20. Biosample-specimens worden verzameld bij baseline, 8 weken, 16 weken en 26 weken. Er komt een vervolgperiode van nog eens 26 weken. Alle deelnemers krijgen de mogelijkheid om aan het einde van de gerandomiseerde periode de actieve taVNS-behandeling te krijgen.

Interventie Het apparaat is de Roscoe Medical Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) 7000-eenheid, een door de FDA goedgekeurde in de handel verkrijgbare draagbare elektrische pulsgenerator. Een op maat gemaakte siliconen-equivalente elektrode-oorclip vervaardigd bij Feinstein zal op de cimbaconcha van het linkeroor worden geplaatst met elektrode-gel om stimulatie (of schijnbeweging) te geven aan de auriculaire tak van de nervus vagus. taVNS wordt aan de linkerkant uitgevoerd omdat er minder risico is op cardiale bijwerkingen. Berekeningen van de maximale vermogensdichtheid werden uitgevoerd op basis van gegevens van de FDA als functie van pulsbreedte, stroomamplitude, elektrodegrootte en effectieve impedantie, wat suggereert dat een elektrodegrootte van meer dan 58 mm2 moet worden gebruikt. De op maat gemaakte elektroden voor dit onderzoek zijn groter dan deze limiet, waardoor de veiligheid is gewaarborgd. Het apparaat wordt ingesteld op een frequentie van 30 Hz en een pulsbreedte van 300 μs op basis van eerdere literatuur. Alle deelnemers aan beide onderzoeken zullen de interventietherapie elke dag gedurende 5 minuten uitvoeren. De timing en duur van de behandeling zijn gebaseerd op de bekende halfwaardetijd van de biologische cytokinerespons, eerdere literatuur die de werkzaamheid van dagelijkse behandelingen van 5 minuten aantoont en ons eerdere werk. De studieperiode is 26 weken. Deze periode werd gekozen op basis van de definitie van FRNS met een periode van 6 maanden, eerdere klinische onderzoeken en ethische bezwaren voor het opnemen van placebocontroles voor een langere periode. Alle deelnemers krijgen te horen dat ze wel of niet stimulatie van het apparaat kunnen voelen. Deelnemers wordt gevraagd om geen aspecten van de stimulatieprocedures te noemen om onderzoekers/artsen te onderzoeken (behalve voor de trainer) om verblinding te behouden. Het apparaat heeft een patiëntcompliantiemeter die het aantal keren dat het is gebruikt kan registreren. Dit zal worden gebruikt om de naleving te controleren.

taVNS-groep: De intensiteitsinstelling voor pulsamplitude wordt aangepast aan de tolerantie van de deelnemer (als er een sensatie wordt gevoeld) tot een maximumniveau van 2,5. Bij patiënten die jonger zijn dan de leeftijd waarop ze de perceptuele drempel en verdraagbaarheid kunnen verwoorden (

Sham-groep: het sham-apparaat wordt intern gewijzigd zodat er geen elektrische stimulatie wordt afgegeven, maar het lijkt alsof het apparaat werkt (Feinstein Bioengineering). Extern zal het nep-apparaat er identiek uitzien als het taVNS-apparaat. De deelnemer zal worden verteld om de intensiteit te verhogen totdat het wordt getolereerd als een sensatie wordt gevoeld, maar zal worden gevraagd om te stoppen bij een maximum niveau van 3. Er is voor deze inactieve schijnmethode gekozen omdat eerdere studies hebben aangetoond dat stimulatie met plaatsing van de oorclip op andere delen van het oor, zoals de oorlel, hoewel niet geïnnerveerd door de nervus vagus, resulteert in enige activiteit van de nervus vagus. In eerdere studies is de inactieve sham-methodologie gebruikt.

Studiefasen De studie zal uit drie delen bestaan. Deel 1 - Screeningperiode - tot 8 weken. Geïnformeerde toestemming/instemming zal worden verkregen bij de screening voorafgaand aan het uitvoeren van studiegerelateerde procedures. Deelnemers worden gescreend om te bevestigen dat aan de opname-/uitsluitingscriteria is voldaan. Deelnemers moeten gedurende 14 dagen voorafgaand aan dag 1 geen behandeling met steroïden ondergaan en de deelnemer moet op dag 1 in remissie zijn (negatieve urine-eiwitcreatinine (UPC) op de eerste ochtendurine).

Deel 2 - Gerandomiseerde controleperiode - 26 weken: Dertig deelnemers met FRNS die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, worden 1:1 gerandomiseerd naar taVNS of schijnbehandeling. Bij het randomisatiebezoek zal een trainer de ouder/verzorger instrueren over het gebruik van het apparaat. Deelnemers gebruiken het interventie-apparaat zoals voorgeschreven gedurende 26 weken gedurende 5 minuten per dag. Deelnemers worden maandelijks gevolgd met persoonlijke studiebezoeken in week 8, 16 en 26 afgewisseld met virtuele videobezoeken op afstand in week 4, 12 en 20. Het bezoekvenster is +/- 7 dagen. Bij elk persoonlijk bezoek wordt het volgende uitgevoerd:

• Vitale functies en lichamelijk onderzoek
• Beoordeling voor terugvallen van het nefrotisch syndroom. De eiwitlogboeken van de urine thuis zullen worden beoordeeld.
• Bij elk persoonlijk bezoek worden bloed- en urinemonsters verzameld.
• Beoordeling van de therapietrouw van de studie-interventie. Ouders/verzorgers zullen een ontmoeting hebben met de trainer en zullen bij elk bezoek worden geheroriënteerd op het gebruik van taVNS-apparaten als veiligheidsmaatregel. Het tellernummer van het apparaat wordt geregistreerd als maatstaf voor therapietrouw.
• Controleer op bijwerkingen en verdraagbaarheid: Ouders/verzorgers zullen een studielogboek delen met onderzoekers, waarin het dagelijkse taVNS-gebruik, bijwerkingen en eventuele veranderingen in de hartslag worden beschreven.

Bij elk virtueel videobezoek op afstand observeren we de deelnemer tijdens de interventieprocedure, beoordelen we op terugvallen van het nefrotisch syndroom en controleren we op eventuele bijwerkingen.

Er zal een acclimatiseringsfase van 4 weken zijn. Als de deelnemer tijdens deze periode terugvalt, wordt hij behandeld met steroïden volgens de standaardbehandeling en wordt de interventie voortgezet. Als de deelnemer een tweede keer terugvalt of terugvalt na de acclimatisatiefase, wordt hij uit de randomisatiefase gehaald en gaat hij de vervolgperiode in.

Deel 3 - Follow-upperiode - 26 weken: Aan het einde van de gerandomiseerde periode worden de deelnemers nog eens 26 weken gevolgd om de klinische status te beoordelen. Voor degenen die stoppen met de interventie, zullen de studiebezoeken persoonlijk plaatsvinden tijdens regelmatig geplande klinische bezoeken of via telegezondheidsbezoek om de 8 weken, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Deelnemers worden beoordeeld op het aantal recidieven van het nefrotisch syndroom en de eiwitlogboeken van de urine thuis worden beoordeeld. UPC van de eerste ochtend wordt opgenomen. Alle deelnemers krijgen de mogelijkheid om aan het einde van de gerandomiseerde periode de actieve taVNS-behandeling te krijgen. Deblindering van de behandelingstoewijzing vanuit de gerandomiseerde fase zal niet plaatsvinden voordat er toestemming is gegeven voor open-label gebruik. Aangezien open-label extensieonderzoeken aanzienlijke vertekening kunnen introduceren, zullen de gegevens die van deze deelnemers zijn verkregen, niet worden beschouwd als onderdeel van dit onderzoek en zal er geen statistische analyse worden uitgevoerd. De klinische status en veiligheid zullen echter gemonitord blijven worden. Persoonlijke studiebezoeken vinden om de 8 weken plaats voor degenen die taVNS blijven gebruiken.

Beëindiging/terugtrekking van de deelnemer Deelname is volledig vrijwillig en deelnemers kunnen op elk moment besluiten zich terug te trekken. Als een deelnemer op enig moment afhankelijk wordt van steroïden, wordt hij/zij door de onderzoekers uit het onderzoek teruggetrokken en krijgt hij een alternatieve immunosuppressieve therapie aangeboden volgens de standaardzorg. Als een deelnemer aan de SRNS-groep een verslechtering van de klinische status heeft (bijv. verergering van oedeem, stijgend creatinine), kan de behandelend arts aanbevelen om op elk moment de studie te staken.

De proefstudie is niet geschikt om statistisch significante verschillen in werkzaamheidseindpunten te bepalen bij het vergelijken van taVNS met schijntherapie. Werkzaamheidsanalyses worden gereserveerd voor de volgende hoofdstudie. In plaats daarvan werden steekproefomvang gekozen om de eindpunten van de haalbaarheid, verdraagbaarheid en variantie-effectgrootte van de pilootproeven op de juiste manier te beoordelen.