taVNS for FRNS hos børn (kidNEY-VNS)

Studiedesign Et parallelt, dobbeltblindet, randomiseret placebokontrolleret forsøg, der sammenligner daglig taVNS-brug med sham-terapi, vil blive udført hos børn i alderen 3 til 17 år med FRNS. Tredive deltagere med FRNS (defineret som at have 2 eller flere tilbagefald på 6 måneder inden for 6 måneder efter diagnosen eller 4 eller flere tilbagefald i en hvilken som helst 12 måneders periode) vil blive randomiseret 1 til 1 til taVNS eller sham-terapi. Deltagerne vil blive indskrevet på to pædiatriske tertiære hospitaler over en periode på to år, med færdiggørelse af undersøgelsen inden år tre. Alle deltagere vil udføre daglig taVNS-terapi (aktiv for taVNS-arm eller inaktiv for falsk arm) i 5 minutter hver dag i i alt 26 uger. Deltagerne vil overvåge hjertefrekvensen med hver behandling og logge hjemme urinresultater. Deltagerne vil blive overvåget månedligt med personlige studiebesøg i uge 8, 16 og 26 alternerende med virtuelle fjernvideobesøg i uge 4, 12 og 20. Bioprøveprøver vil blive indsamlet ved baseline, 8 uger, 16 uger og 26 uger. Der vil være en opfølgningsperiode på yderligere 26 uger. Alle deltagere vil få mulighed for at modtage den aktive taVNS-behandling i slutningen af ​​den randomiserede periode.

Intervention Enheden er Roscoe Medical Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) 7000-enhed, en FDA-godkendt kommercielt tilgængelig håndholdt elektrisk impulsgenerator. En specialfremstillet silikone-ækvivalent elektrode-øreklips fremstillet hos Feinstein vil blive placeret ved cymba concha i venstre øre med elektrodegel for at give stimulering (eller sham) til vagusnervens aurikulære gren. taVNS vil blive udført på venstre side, fordi der er mindre risiko for hjertebivirkninger. Maksimal effekttæthedsgrænseberegninger blev udført baseret på data fra FDA som funktion af pulsbredde, strømamplitude, elektrodestørrelse og effektiv impedans, hvilket tyder på, at en elektrodestørrelse på mere end 58 mm2 skal bruges. De specialfremstillede elektroder til denne undersøgelse er større end denne grænse, hvilket sikrer sikkerheden. Enheden vil blive indstillet til en frekvens på 30 Hz og pulsbredde på 300 μs baseret på tidligere litteratur. Alle deltagere i begge forsøg vil udføre interventionsterapien i 5 minutter hver dag. Timingen og varigheden af ​​behandlingen er baseret på den kendte halveringstid af det biologiske cytokinrespons, tidligere litteratur, der viser effektiviteten af ​​daglige 5 minutters behandlinger og vores tidligere arbejde. Studieperioden vil være 26 uger. Denne tidsperiode blev valgt ud fra definitionen af ​​FRNS ved brug af en 6-måneders periode, tidligere kliniske forsøg og etiske bekymringer for at tilmelde placebokontroller i en længere periode. Alle deltagere vil blive fortalt, at de måske eller måske ikke føler stimulation fra enheden. Deltagerne vil blive bedt om ikke at nævne nogen aspekter af stimuleringsprocedurerne for at studere efterforskere/læger (undtagen til underviseren) for at opretholde blinding. Enheden har en Patient Compliance Meter, der kan registrere det antal gange, den blev brugt. Dette vil blive brugt til at overvåge overholdelse.

taVNS Group: Intensitetsindstillingen for pulsamplitude vil blive justeret til deltagerens tolerance (hvis en fornemmelse mærkes) til et maksimalt niveau på 2,5. Hos patienter, der er under den alder, hvor de kan verbalisere perceptuel tærskel og tolerabilitet (

Sham-gruppe: Sham-enheden vil blive ændret internt, så elektrisk stimulation ikke leveres, men enheden ser ud til at fungere (Feinstein Bioengineering). Eksternt vil sham-enheden se identisk ud med taVNS-enheden. Deltageren vil blive bedt om at øge intensiteten, indtil den tolereres, hvis en fornemmelse mærkes, men vil blive bedt om at stoppe ved et maksimalt niveau på 3. Denne inaktive sham-metode blev valgt, fordi tidligere undersøgelser har vist, at stimulering med placering af øreklemmen på andre dele af øret såsom øreflippen, selvom den ikke er innerveret af vagusnerven, resulterer i en vis vagusnerveaktivitet. Inaktiv sham-metodologi er blevet brugt i tidligere undersøgelser.

Studiefaser Studiet vil bestå af tre dele. Del 1 - Screeningsperiode - op til 8 uger. Informeret samtykke/samtykke vil blive indhentet ved screening forud for gennemførelsen af ​​undersøgelsesrelaterede procedurer. Deltagerne vil blive screenet for at bekræfte, at inklusions-/eksklusionskriterierne er opfyldt. Deltagerne skal være fri for steroidbehandling i 14 dage før dag 1, og deltageren skal være i remission (negativt urinproteinkreatinin (UPC) på første morgenurin) på dag 1.

Del 2 - Randomiseret kontrolperiode - 26 uger: Tredive deltagere med FRNS, der opfylder alle berettigelseskriterierne, vil blive randomiseret 1:1 til enten taVNS eller sham-behandling. En træner vil instruere forælderen/værgen om brugen af ​​enheden ved randomiseringsbesøget. Deltagerne vil bruge interventionsanordningen som anvist i 5 minutter om dagen i 26 uger. Deltagerne vil blive overvåget månedligt med personlige studiebesøg i uge 8, 16 og 26 alternerende med virtuelle fjernvideobesøg i uge 4, 12 og 20. Besøgsvinduet vil være +/- 7 dage. Ved hvert personligt besøg vil følgende blive gennemført:

• Vitale tegn og fysisk undersøgelse
• Vurdering for tilbagefald af nefrotisk syndrom. Hjemmeurinproteinlogfiler vil blive gennemgået.
• Blod- og urinprøver vil blive indsamlet ved hvert personligt besøg.
• Vurdering af studieinterventionsoverholdelse. Forældre/værger vil mødes med træneren og vil blive reorienteret om brug af taVNS-enheder ved hvert besøg som en sikkerhedsforanstaltning. Enhedens tællernummer vil blive registreret som et mål for overholdelse.
• Overvåg for uønskede hændelser og tolerabilitet: Forældre/værger deler en undersøgelseslog med efterforskerne, som beskriver daglig brug af taVNS, bivirkninger og eventuelle ændringer i hjertefrekvens.

Ved hvert virtuelt fjernvideobesøg vil vi observere deltageren, mens vi udfører interventionsproceduren, vurdere for tilbagefald af nefrotisk syndrom og overvåge for eventuelle bivirkninger.

Der vil være en 4 ugers tilvænningsfase. Hvis deltageren får tilbagefald i denne periode, vil de blive behandlet med standardbehandlingssteroider og fortsætte interventionen. Hvis deltageren får tilbagefald anden gang eller får tilbagefald efter akklimatiseringsfasen, vil de blive afsluttet fra randomiseringsfasen og gået ind i opfølgningsperioden.

Del 3 - Opfølgningsperiode - 26 uger: Ved afslutningen af ​​den randomiserede periode vil deltagerne blive fulgt i yderligere 26 uger for at vurdere klinisk status. For dem, der stopper interventionen, vil studiebesøg finde sted personligt under regelmæssige planlagte kliniske besøg eller via telesundhedsbesøg hver 8. uge, alt efter hvad der er først. Deltagerne vil blive vurderet for antallet af nefrotisk syndrom-tilbagefald, og hjemmeurinproteinlogfiler vil blive gennemgået. UPC første morgen vil blive optaget. Alle deltagere vil få mulighed for at modtage den aktive taVNS-behandling i slutningen af ​​den randomiserede periode. Afblænding af behandlingstildeling fra den randomiserede fase vil ikke ske før samtykke til åbent brug. Da åbne forlængelsesforsøg kan introducere betydelig bias, vil data opnået fra disse deltagere ikke blive betragtet som en del af denne forskning, og der vil ikke blive udført statistisk analyse. Klinisk status og sikkerhed vil dog fortsat blive overvåget. Personlige studiebesøg vil finde sted hver 8. uge for dem, der fortsætter med at bruge taVNS.

Deltagerens afbrydelse/tilbagetrækning fra undersøgelsen Deltagelsen er helt frivillig, og deltagerne kan til enhver tid beslutte at trække sig. Hvis en deltager bliver steroidafhængig på noget tidspunkt, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen af ​​efterforskere og tilbydes alternativ immunsuppressiv terapi i henhold til standardbehandling. Hvis en deltager i SRNS-gruppen har forringet klinisk status (f. forværring af ødem, stigende kreatinin), kan den behandlende læge anbefale tilbagetrækning fra undersøgelsen på ethvert tidspunkt.

Pilotforsøget er ikke drevet til at bestemme statistisk signifikante forskelle i effekt-endepunkter, der sammenligner taVNS med sham-terapi. Effektanalyser vil blive reserveret til det efterfølgende hovedforsøg. Snarere blev stikprøvestørrelser valgt for på passende vis at vurdere gennemførligheden, tolerabiliteten og varianseffektstørrelsens endepunkter for pilotforsøgene.