taVNS para FRNS em crianças (kidNEY-VNS)

Desenho do estudo Um ensaio paralelo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, comparando o uso diário de taVNS com terapia simulada será conduzido em crianças de 3 a 17 anos de idade com FRNS. Trinta participantes com FRNS (definido como tendo 2 ou mais recaídas em 6 meses dentro de 6 meses após o diagnóstico ou 4 ou mais recaídas em qualquer período de 12 meses) serão randomizados 1 para 1 para taVNS ou terapia simulada. Os participantes serão matriculados em dois hospitais terciários pediátricos durante um período de dois anos, com a conclusão do estudo no terceiro ano. Todos os participantes realizarão terapia diária com taVNS (ativa para o braço taVNS ou inativa para o braço simulado) por 5 minutos por dia durante um total de 26 semanas. Os participantes monitorarão a frequência cardíaca com cada tratamento e registrarão os resultados da urina caseira. Os participantes serão monitorados mensalmente com visitas de estudo presenciais nas semanas 8, 16 e 26, alternando com visitas de vídeo remotas virtuais nas semanas 4, 12 e 20. Amostras de bioamostras serão coletadas na linha de base, 8 semanas, 16 semanas e 26 semanas. Haverá um período de acompanhamento de 26 semanas adicionais. Todos os participantes terão a opção de receber o tratamento taVNS ativo no final do período randomizado.

Intervenção O dispositivo é a unidade de Estimulação Elétrica Nervosa Transcutânea (TENS) 7000 da Roscoe Medical, um gerador de pulso elétrico portátil disponível comercialmente aprovado pela FDA. Um clipe de orelha de eletrodo equivalente a silicone produzido sob encomenda fabricado em Feinstein será colocado na concha cymba da orelha esquerda com gel de eletrodo para fornecer estimulação (ou simulação) ao ramo auricular do nervo vago. taVNS será realizado no lado esquerdo porque há menos risco de efeitos colaterais cardíacos. Os cálculos do limite máximo de densidade de potência foram realizados com base nos dados do FDA em função da largura de pulso, amplitude da corrente, tamanho do eletrodo e impedância efetiva, sugerindo que um tamanho de eletrodo maior que 58 mm2 deve ser usado. Os eletrodos feitos sob medida para este estudo são maiores que este limite, garantindo assim a segurança. O dispositivo será configurado para uma frequência de 30 Hz e largura de pulso de 300 μs com base na literatura anterior. Todos os participantes em ambos os ensaios realizarão a terapia de intervenção por 5 minutos por dia. O tempo e a duração do tratamento são baseados na meia-vida conhecida da resposta biológica da citocina, literatura anterior demonstrando a eficácia de tratamentos diários de 5 minutos e nosso trabalho anterior. O período de estudo será de 26 semanas. Este período de tempo foi escolhido com base na definição de FRNS usando um período de 6 meses, ensaios clínicos anteriores e preocupações éticas para inscrever controles de placebo por um período de tempo mais longo. Todos os participantes serão informados de que podem ou não sentir a estimulação do dispositivo. Os participantes serão solicitados a não mencionar nenhum aspecto dos procedimentos de estimulação para os investigadores/médicos do estudo (exceto para o treinador) para manter o mascaramento. O dispositivo possui um Medidor de Conformidade do Paciente que pode registrar o número de vezes que foi usado. Isso será usado para monitorar a conformidade.

Grupo taVNS: A configuração de intensidade para amplitude de pulso será ajustada à tolerância do participante (se uma sensação for sentida) a um nível máximo de 2,5. Em pacientes que estão abaixo da idade em que podem verbalizar limiar perceptivo e tolerabilidade (

Grupo simulado: o dispositivo simulado será alterado internamente para que a estimulação elétrica não seja aplicada, mas o dispositivo parecerá funcionar (Feinstein Bioengineering). Externamente, o dispositivo simulado parecerá idêntico ao dispositivo taVNS. O participante será instruído a aumentar a intensidade até tolerar se sentir uma sensação, mas será solicitado a parar em um nível máximo de 3. Esse método simulado inativo foi escolhido porque estudos anteriores mostraram que a estimulação com a colocação do clipe de orelha em outras partes da orelha, como o lóbulo da orelha, embora não seja inervada pelo nervo vago, resulta em alguma atividade do nervo vago. A metodologia sham inativa foi usada em estudos anteriores.

Fases do estudo O estudo consistirá em três partes. Parte 1 - Período de triagem - até 8 semanas. O consentimento/assentimento informado será obtido na triagem antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo. Os participantes serão selecionados para confirmar se os critérios de inclusão/exclusão foram atendidos. Os participantes devem estar sem tratamento com esteróides por 14 dias antes do Dia 1 e o participante deve estar em remissão (proteína creatinina negativa na urina (UPC) na primeira urina da manhã) no Dia 1.

Parte 2 - Período de controle randomizado - 26 semanas: Trinta participantes com FRNS que atendem a todos os critérios de elegibilidade serão randomizados 1:1 para taVNS ou tratamento simulado. Um treinador instruirá os pais/responsáveis ​​sobre o uso do dispositivo na visita de randomização. Os participantes usarão o dispositivo de intervenção conforme indicado por 5 minutos por dia durante 26 semanas. Os participantes serão monitorados mensalmente com visitas de estudo presenciais nas semanas 8, 16 e 26, alternando com visitas de vídeo remotas virtuais nas semanas 4, 12 e 20. A janela de visita será de +/- 7 dias. Em cada visita pessoal, será realizado o seguinte:

• Sinais vitais e exame físico
• Avaliação de recaídas de síndrome nefrótica. Os registros de proteína da urina em casa serão revisados.
• Amostras de sangue e urina serão coletadas em cada visita pessoal.
• Avaliação da adesão à intervenção do estudo. Os pais/responsáveis ​​se encontrarão com o treinador e serão reorientados sobre o uso do dispositivo taVNS em cada visita como medida de segurança. O número do contador do dispositivo será registrado como uma medida de aderência.
• Monitorar eventos adversos e tolerabilidade: os pais/responsáveis ​​compartilharão um registro do estudo com os investigadores, que descreve o uso diário de taVNS, efeitos colaterais e quaisquer alterações na frequência cardíaca.

Em cada visita de vídeo remota virtual, observaremos o participante durante o procedimento de intervenção, avaliaremos as recaídas da síndrome nefrótica e monitoraremos quaisquer eventos adversos.

Haverá uma fase de aclimatação de 4 semanas. Se o participante tiver uma recaída durante esse período, ele será tratado com esteróides padrão e continuará a intervenção. Se o participante recair uma segunda vez ou recair após a fase de aclimatação, ele será encerrado na fase de randomização e inserido no período de acompanhamento.

Parte 3 - Período de Acompanhamento - 26 semanas: Após a conclusão do período randomizado, os participantes serão acompanhados por mais 26 semanas para avaliar o estado clínico. Para aqueles que interromperem a intervenção, as visitas do estudo ocorrerão pessoalmente durante as visitas clínicas agendadas regularmente ou por telessaúde a cada 8 semanas, o que ocorrer primeiro. Os participantes serão avaliados quanto ao número de recaídas da síndrome nefrótica e os registros de proteína na urina em casa serão revisados. O UPC da primeira manhã será registrado. Todos os participantes terão a opção de receber o tratamento taVNS ativo no final do período randomizado. O desvendamento da atribuição de tratamento da fase randomizada não ocorrerá antes do consentimento para uso aberto. Como os ensaios de extensão abertos podem apresentar viés significativo, os dados obtidos desses participantes não serão considerados parte desta pesquisa e nenhuma análise estatística será realizada. No entanto, o estado clínico e a segurança continuarão a ser monitorados. As visitas pessoais do estudo ocorrerão a cada 8 semanas para aqueles que continuam usando taVNS.

Descontinuação/Retirada do Participante do Estudo A participação é totalmente voluntária e os participantes podem decidir desistir a qualquer momento. Se um participante se tornar dependente de esteróides a qualquer momento, ele será retirado do estudo pelos investigadores e receberá terapia imunossupressora alternativa de acordo com o padrão de atendimento. Se um participante do grupo SRNS apresentar deterioração do estado clínico (p. piora do edema, aumento da creatinina), o médico assistente pode recomendar a retirada do estudo a qualquer momento.

O estudo piloto não tem poder para determinar diferenças estatisticamente significativas nos desfechos de eficácia comparando taVNS com terapia simulada. As análises de eficácia serão reservadas para o ensaio principal subsequente. Em vez disso, os tamanhos das amostras foram escolhidos para avaliar adequadamente a viabilidade, tolerabilidade e parâmetros de tamanho do efeito de variância dos ensaios piloto.