taVNS for FRNS hos barn (kidNEY-VNS)

Studiedesign En parallell, dobbeltblindet, randomisert placebokontrollert studie som sammenligner daglig taVNS-bruk med falsk terapi vil bli utført hos barn i alderen 3 til 17 år med FRNS. Tretti deltakere med FRNS (definert som å ha 2 eller flere tilbakefall i løpet av 6 måneder innen 6 måneder etter diagnose eller 4 eller flere tilbakefall i en 12 måneders periode) vil bli randomisert 1 til 1 til taVNS eller falsk terapi. Deltakerne vil bli registrert ved to pediatriske tertiære sykehus over en toårsperiode, med fullføring av studien innen år tre. Alle deltakerne vil utføre daglig taVNS-terapi (aktiv for taVNS-arm eller inaktiv for falsk arm) i 5 minutter hver dag i totalt 26 uker. Deltakerne vil overvåke hjertefrekvensen med hver behandling og logge hjemme urinresultater. Deltakerne vil bli overvåket månedlig med personlige studiebesøk i uke 8, 16 og 26 vekslende med virtuelle fjernvideobesøk i uke 4, 12 og 20. Bioprøveprøver vil bli tatt ved baseline, 8 uker, 16 uker og 26 uker. Det vil være en oppfølgingsperiode på ytterligere 26 uker. Alle deltakere vil få muligheten til å motta den aktive taVNS-behandlingen ved slutten av den randomiserte perioden.

Intervensjon Enheten er Roscoe Medical Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) 7000-enhet, en FDA-godkjent kommersielt tilgjengelig håndholdt elektrisk pulsgenerator. En spesialprodusert silikonekvivalent elektrodeøreklips produsert hos Feinstein vil bli plassert ved cymba concha i det venstre øret med elektrodegel for å gi stimulering (eller sham) til aurikulær gren av vagusnerven. taVNS vil bli utført på venstre side fordi det er mindre risiko for hjertebivirkninger. Maksimal effekttetthetsgrenseberegninger ble utført basert på data fra FDA som en funksjon av pulsbredde, strømamplitude, elektrodestørrelse og effektiv impedans, noe som tyder på at en elektrodestørrelse på over 58 mm2 må brukes. De spesiallagde elektrodene for denne studien er større enn denne grensen, og sikrer dermed sikkerhet. Enheten vil bli satt til en frekvens på 30 Hz og pulsbredde på 300 μs basert på tidligere litteratur. Alle deltakerne i begge studiene vil utføre intervensjonsterapien i 5 minutter hver dag. Tidspunktet og varigheten av behandlingen er basert på den kjente halveringstiden til den biologiske cytokinresponsen, tidligere litteratur som viser effektiviteten av daglige 5 minutters behandlinger og vårt tidligere arbeid. Studietiden vil være 26 uker. Denne tidsperioden ble valgt basert på definisjonen av FRNS ved bruk av en 6-måneders periode, tidligere kliniske studier og etiske bekymringer for registrering av placebokontroller for en lengre periode. Alle deltakere vil bli fortalt at de kanskje eller kanskje ikke føler stimulering fra enheten. Deltakerne vil bli bedt om å ikke nevne noen aspekter ved stimuleringsprosedyrene for å studere etterforskere/leger (unntatt til treneren) for å opprettholde blinding. Enheten har en pasientoverholdelsesmåler som kan registrere antall ganger den ble brukt. Dette vil bli brukt til å overvåke overholdelse.

taVNS Group: Intensitetsinnstillingen for pulsamplitude vil bli justert til deltakerens toleranse (hvis en følelse kjennes) til et maksimalt nivå på 2,5. Hos pasienter som er under den alder de kan verbalisere perseptuell terskel og tolerabilitet (

Sham-gruppe: Sham-enheten vil bli endret internt slik at elektrisk stimulering ikke leveres, men enheten vil se ut til å fungere (Feinstein Bioengineering). Eksternt vil den falske enheten se identisk ut med taVNS-enheten. Deltakeren vil bli bedt om å øke intensiteten til den tolereres hvis en følelse kjennes, men vil bli bedt om å stoppe på et maksimalt nivå på 3. Denne inaktive falske metoden ble valgt fordi tidligere studier har vist at stimulering med plassering av øreklemmen på andre deler av øret som øreflippen, selv om den ikke innerveres av vagusnerven, resulterer i noe vagusnerveaktivitet. Inaktiv sham-metodikk har blitt brukt i tidligere studier.

Studiefaser Studien vil bestå av tre deler. Del 1 - Screeningsperiode - opptil 8 uker. Informert samtykke/samtykke vil bli innhentet ved screening før gjennomføring av eventuelle studierelaterte prosedyrer. Deltakerne vil bli screenet for å bekrefte at inkluderings-/ekskluderingskriteriene er oppfylt. Deltakerne må være av med steroidbehandling i 14 dager før dag 1, og deltakeren må være i remisjon (negativt urinproteinkreatinin (UPC) på første morgenurin) på dag 1.

Del 2 - Randomisert kontrollperiode - 26 uker: Tretti deltakere med FRNS som oppfyller alle kvalifikasjonskriteriene vil bli randomisert 1:1 til enten taVNS eller falsk behandling. En trener vil instruere foreldre/foresatte om bruk av enheten ved randomiseringsbesøket. Deltakerne vil bruke intervensjonsapparatet som anvist i 5 minutter per dag i 26 uker. Deltakerne vil bli overvåket månedlig med personlige studiebesøk i uke 8, 16 og 26 vekslende med virtuelle fjernvideobesøk i uke 4, 12 og 20. Besøksvinduet vil være +/- 7 dager. Ved hvert personlig besøk vil følgende bli gjennomført:

• Vitale tegn og fysisk undersøkelse
• Vurdering for tilbakefall av nefrotisk syndrom. Hjemmeurinproteinlogger vil bli gjennomgått.
• Blod- og urinprøver vil bli tatt ved hvert personlig besøk.
• Vurdering av studieintervensjonsetterlevelse. Foreldre/foresatte vil møte treneren og vil bli reorientert om bruk av taVNS-enheter ved hvert besøk som et sikkerhetstiltak. Enhetstellernummeret vil bli registrert som et mål på overholdelse.
• Overvåk for uønskede hendelser og toleranse: Foreldre/foresatte vil dele en studielogg med etterforskere, som beskriver daglig bruk av taVNS, bivirkninger og eventuelle endringer i hjertefrekvens.

Ved hvert virtuelle fjernvideobesøk vil vi observere deltakeren mens vi utfører intervensjonsprosedyren, vurdere for tilbakefall av nefrotisk syndrom og overvåke for eventuelle uønskede hendelser.

Det vil være en 4 ukers tilvenningsfase. Dersom deltakeren får tilbakefall i denne perioden, vil de bli behandlet med standardbehandlingssteroider og fortsette intervensjonen. Dersom deltakeren får tilbakefall en gang til eller får tilbakefall etter akklimatiseringsfasen, avsluttes vedkommende fra randomiseringsfasen og går inn i oppfølgingsperioden.

Del 3 - Oppfølgingsperiode - 26 uker: Ved fullføring av den randomiserte perioden vil deltakerne bli fulgt i ytterligere 26 uker for å vurdere klinisk status. For de som stopper intervensjonen vil studiebesøk skje personlig under regelmessig planlagte kliniske besøk eller via telehelsebesøk hver 8. uke, avhengig av hva som inntreffer først. Deltakerne vil bli vurdert for antall tilbakefall av nefrotisk syndrom og proteinlogger for hjemmeurin vil bli gjennomgått. Første morgen UPC vil bli tatt opp. Alle deltakere vil få muligheten til å motta den aktive taVNS-behandlingen ved slutten av den randomiserte perioden. Avblinding av behandlingsoppdrag fra den randomiserte fasen vil ikke skje før samtykke for åpen bruk. Siden åpne utvidelsesforsøk kan introdusere betydelig skjevhet, vil data innhentet fra disse deltakerne ikke anses som en del av denne forskningen, og ingen statistisk analyse vil bli utført. Imidlertid vil klinisk status og sikkerhet fortsatt overvåkes. Personlige studiebesøk vil finne sted hver 8. uke for de som fortsetter å bruke taVNS.

Deltakeravslutning/uttak fra studiet Deltakelse er helt frivillig og deltakerne kan bestemme seg for å trekke seg når som helst. Hvis en deltaker blir steroidavhengig på noe tidspunkt, vil de trekkes fra studien av etterforskere og tilbys alternativ immunsuppressiv terapi i henhold til standard behandling. Hvis en deltaker i SRNS-gruppen har forverring i klinisk status (f. forverret ødem, økende kreatinin), kan den behandlende legen anbefale å trekke seg fra studien når som helst.

Pilotforsøket er ikke drevet til å bestemme statistisk signifikante forskjeller i effektendepunkter som sammenligner taVNS med falsk terapi. Effektanalyser vil bli reservert for den påfølgende hovedforsøket. Snarere ble prøvestørrelser valgt for å vurdere gjennomførbarheten, tolerabiliteten og varianseffektstørrelsens endepunkter for pilotforsøkene.