taVNS pro FRNS u dětí (kidNEY-VNS)

Uspořádání studie Paralelní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie srovnávající denní užívání taVNS s falešnou terapií bude provedena u dětí ve věku 3 až 17 let s FRNS. Třicet účastníků s FRNS (definováno jako mající 2 nebo více relapsů během 6 měsíců během 6 měsíců od diagnózy nebo 4 nebo více relapsů během jakéhokoli období 12 měsíců) bude randomizováno 1 ku 1 do taVNS nebo falešné terapie. Účastníci budou zapsáni do dvou dětských terciárních nemocnic po dobu dvou let, přičemž studie bude dokončena do třetího roku. Všichni účastníci budou provádět denní terapii taVNS (aktivní pro rameno taVNS nebo neaktivní pro falešné rameno) po dobu 5 minut každý den po dobu celkem 26 týdnů. Účastníci budou při každém ošetření sledovat srdeční frekvenci a zaznamenávat výsledky domácí moči. Účastníci budou měsíčně sledováni osobními studijními návštěvami v týdnech 8, 16 a 26 střídajícími se s virtuálními vzdálenými video návštěvami v týdnech 4, 12 a 20. Biovzorky budou odebrány na začátku, 8 týdnů, 16 týdnů a 26 týdnů. Bude následovat období sledování dalších 26 týdnů. Všichni účastníci dostanou na konci randomizovaného období možnost podstoupit aktivní léčbu taVNS.

Zásah Zařízení je jednotka transkutánní elektrické nervové stimulace Roscoe Medical (TENS) 7000, komerčně dostupný ruční generátor elektrických impulzů schválený FDA. Na zakázku vyrobená ušní spona na elektrodu, ekvivalentní silikonu vyrobená ve Feinstein, bude umístěna na cymba concha levého ucha s elektrodovým gelem, aby byla zajištěna stimulace (nebo simulace) ušní větve bloudivého nervu. taVNS se bude provádět na levé straně, protože je zde menší riziko srdečních vedlejších účinků. Výpočty maximální hustoty výkonu byly provedeny na základě dat z FDA jako funkce šířky pulzu, amplitudy proudu, velikosti elektrody a efektivní impedance, což naznačuje, že je třeba použít velikost elektrody větší než 58 mm2. Elektrody vyrobené na zakázku pro tuto studii jsou větší než tento limit, čímž je zajištěna bezpečnost. Zařízení bude nastaveno na frekvenci 30 Hz a šířku pulzu 300 μs na základě předchozí literatury. Všichni účastníci obou studií budou provádět intervenční terapii po dobu 5 minut každý den. Načasování a trvání léčby jsou založeny na známém poločasu biologické cytokinové odpovědi, předchozí literatuře prokazující účinnost denních 5minutových ošetření a naší předchozí práci. Doba studia bude 26 týdnů. Toto časové období bylo zvoleno na základě definice FRNS s použitím 6měsíčního období, předchozích klinických studií a etických obav pro zařazení kontrol placeba na delší časové období. Všem účastníkům bude řečeno, že mohou nebo nemusí cítit stimulaci ze zařízení. Účastníci budou požádáni, aby nezmiňovali žádné aspekty stimulačních procedur pro výzkumné pracovníky/lékaře (kromě školitele), aby se zachovalo zaslepení. Zařízení má měřič shody pacienta, který dokáže zaznamenat, kolikrát byl použit. To bude použito ke sledování souladu.

taVNS Group: Nastavení intenzity pro amplitudu pulzu bude upraveno podle tolerance účastníka (pokud pociťuje vjem) na maximální úroveň 2,5. U pacientů, kteří jsou mladší než věk, kdy mohou verbalizovat percepční práh a snášenlivost (

Falešná skupina: Falešné zařízení bude vnitřně pozměněno tak, aby nedocházelo k elektrické stimulaci, ale zdálo se, že zařízení funguje (Feinstein Bioengineering). Navenek bude falešné zařízení vypadat stejně jako zařízení taVNS. Účastník bude požádán, aby zvýšil intenzitu, dokud nebude tolerován, pokud pociťuje pocit, ale bude požádán, aby zastavil na maximální úrovni 3. Tato neaktivní simulovaná metoda byla vybrána, protože předchozí studie ukázaly, že stimulace umístěním ušní spony na jiné části ucha, jako je ušní lalůček, ačkoli není inervována vagusovým nervem, vede k určité aktivitě vagusového nervu. V předchozích studiích byla použita metodologie inactive sham.

Fáze studie Studie se bude skládat ze tří částí. Část 1 - Období prověřování - až 8 týdnů. Informovaný souhlas/souhlas bude získán při screeningu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií. Účastníci budou prověřeni, aby se potvrdilo, že jsou splněna kritéria pro zařazení/vyloučení. Účastníci musí být bez léčby steroidy po dobu 14 dnů před 1. dnem a účastník musí být v remisi (negativní močový protein kreatinin (UPC) v první ranní moči) 1. den.

Část 2 – Randomizované kontrolní období – 26 týdnů: Třicet účastníků s FRNS, kteří splňují všechna kritéria způsobilosti, bude randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě taVNS, nebo k simulované léčbě. Trenér poučí rodiče/opatrovníka o použití zařízení při randomizační návštěvě. Účastníci budou používat intervenční zařízení podle pokynů po dobu 5 minut denně po dobu 26 týdnů. Účastníci budou měsíčně sledováni osobními studijními návštěvami v týdnech 8, 16 a 26, které se střídají s virtuálními vzdálenými video návštěvami v týdnech 4, 12 a 20. Doba návštěvy bude +/- 7 dní. Při každé osobní návštěvě bude provedeno:

• Vitální funkce a fyzikální vyšetření
• Hodnocení relapsů nefrotického syndromu. Budou přezkoumány záznamy o bílkovinách v domácí moči.
• Při každé osobní návštěvě budou odebrány vzorky krve a moči.
• Hodnocení adherence studijní intervence. Rodiče/zákonní zástupci se setkají s trenérem a při každé návštěvě se jako bezpečnostní opatření přeorientují na používání zařízení taVNS. Číslo počítadla zařízení bude zaznamenáno jako míra dodržování.
• Monitorování nežádoucích účinků a snášenlivosti: Rodiče/zákonní zástupci budou sdílet protokol studie s vyšetřovateli, který popisuje každodenní používání taVNS, vedlejší účinky a jakékoli změny srdeční frekvence.

Při každé virtuální vzdálené videonávštěvě budeme pozorovat účastníka při provádění intervenční procedury, hodnotit relapsy nefrotického syndromu a monitorovat případné nežádoucí příhody.

Proběhne 4 týdenní aklimatizační fáze. Pokud během tohoto období dojde u účastníka k relapsu, bude léčen steroidy standardní péče a bude pokračovat v intervenci. Pokud účastník recidivuje podruhé nebo recidivuje po aklimatizační fázi, bude ukončen z randomizační fáze a vstoupí do období sledování.

Část 3 – Období sledování – 26 týdnů: Po dokončení randomizovaného období budou účastníci sledováni dalších 26 týdnů za účelem posouzení klinického stavu. U těch, kteří intervenci ukončí, se studijní návštěvy uskuteční osobně během pravidelných plánovaných klinických návštěv nebo prostřednictvím telehealth návštěv každých 8 týdnů, podle toho, co nastane dříve. U účastníků bude hodnocen počet recidiv nefrotického syndromu a budou přezkoumány protokoly proteinů v domácí moči. První ranní UPC bude zaznamenáno. Všichni účastníci dostanou na konci randomizovaného období možnost podstoupit aktivní léčbu taVNS. Odslepení přiřazení léčby z randomizované fáze nenastane před udělením souhlasu s otevřeným použitím. Vzhledem k tomu, že otevřené rozšířené studie mohou způsobit významné zkreslení, nebudou data získaná od těchto účastníků považována za součást tohoto výzkumu a nebudou prováděny žádné statistické analýzy. Klinický stav a bezpečnost však budou nadále sledovány. Osobní studijní návštěvy se budou konat každých 8 týdnů pro ty, kteří pokračují v užívání taVNS.

Ukončení/odstoupení účastníka ze studie Účast ve studii je zcela dobrovolná a účastníci se mohou kdykoli rozhodnout odstoupit. Pokud se účastník stane kdykoli závislým na steroidech, bude vyšetřovateli ze studie vyřazen a bude mu nabídnuta alternativní imunosupresivní léčba podle standardní péče. Pokud u účastníka ve skupině SRNS dojde ke zhoršení klinického stavu (např. zhoršující se edém, stoupající kreatinin), ošetřující lékař může kdykoli doporučit stažení ze studie.

Pilotní studie není zaměřena na stanovení statisticky významných rozdílů v koncových bodech účinnosti ve srovnání taVNS s falešnou terapií. Analýzy účinnosti budou vyhrazeny pro následující hlavní líčení. Velikosti vzorků byly zvoleny spíše tak, aby vhodně vyhodnotily proveditelnost, snášenlivost a velikost účinku rozptylu v pilotních studiích.