Évaluation des résultats des essais cliniques de patients atteints d'ostéosarcome métastatique récidivant/réfracteur chez les adolescents et les adultes

Critère d'intégration:

Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

Âge ≥ 14 ans au moment du dépistage Type de patient et caractéristiques de la maladie

1. Les sujets peuvent être des hommes ou des femmes et doivent être âgés d'au moins 14 ans. Aucune grande étude n'a évalué l'utilisation du vactosertib chez les patients pédiatriques plus jeunes, pour cette raison, les enfants de moins de 14 ans sont exclus de cette étude.
2. Les sujets doivent avoir une vérification histologique de l'ostéosarcome (OS)
3. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 (annexe B), documentée par des critères cliniques, radiographiques et histologiques, et avoir progressé, rechuté ou devenir réfractaire au traitement conventionnel.
4. Les sujets doivent s'être remis des effets toxiques aigus avec un grade ≤ 1 tel que défini par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) Version 5.0 de toutes les chimiothérapies et immunothérapies antérieures, à l'exception de l'alopécie, de l'anorexie, des douleurs osseuses et des douleurs tumorales avant d'entrer dans cette étude.
5. Chimiothérapie myélosuppressive: Doit avoir une récupération adéquate des comptes du traitement précédent avant l'entrée dans cette étude.
6. Les critères d'inclusion comprennent une fonction rénale adéquate, l'absence d'infection active/aiguë concomitante, un indice de performance de Lansky de 50 à 100 % (> 16 ans), un indice de performance ECOG de 0 à 2 ou un indice de performance de Karnofsky de 50 à 100 % (> 16 ans ). L'utilisation chronique de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs et l'ostéosarcome (OS) non métastatique pour lesquels un traitement standard est possible au moment de l'étude peuvent être exclus. Les patients qui sont incapables de marcher à cause de la paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

7. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   une. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme : i. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 750/mcL ii. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mcL (transfusion indépendante) iii. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de concentré de globules rouges) b. Fonction hépatique adéquate définie comme : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge ii. AST (SGOT) et ALT (SGPT) 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale iii. Albumine sérique > 2 g/dL c. Fonction cardiaque adéquate définie comme : i. Fraction d'éjection ≥ 50 % par échocardiogramme

8. Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit si ≥ 18 ans et un document d'assentiment si < 18 ans Poids corporel > 30 kg Homme ou Femme -

Critère d'exclusion:

1. Sujets qui ont une maladie cardiovasculaire modérée ou grave

   1. Sujets qui ont une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Class III/IV), une hypertension non contrôlée (≥ 150/90 mmHg), une angine de poitrine instable ou une maladie du myocarde infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant le dépistage), arythmie cardiaque non contrôlée, valvulopathie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'encourir des EI ou compromettre la capacité du sujet à donner son consentement éclairé écrit
   2. - Sujets présentant des anomalies majeures à la discrétion de l'investigateur sur la base des résultats de l'électrocardiogramme (ECG) et de l'écho Doppler lors du dépistage ou dans les 14 jours précédant le dépistage. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥450 ms chez l'homme et ≥470 ms chez la femme calculé à partir d'ECG à 12 dérivations
   3. Sujets qui ont une augmentation du peptide natriurétique cérébral (BNP) ou une augmentation de la troponine (au-dessus de la limite de référence supérieure du 99e centile) lors du dépistage (sur la base de la plage normale du centre d'étude concerné)
   4. Sujets qui présentent des facteurs de risque d'anévrisme de l'aorte ascendante tels qu'un trouble génétique et un traumatisme et des facteurs de risque de sténose aortique
   5. Sujets ayant des antécédents de chirurgie cardiaque ou aortique
2. Sujets qui ont des saignements gastro-intestinaux cliniquement significatifs dans les 4 semaines précédant le dépistage
3. - Sujets ayant des antécédents connus ou une hypersensibilité suspectée à l'un des excipients du produit expérimental ou de la ou des combinaisons médicamenteuses
4. Sujets ayant reçu un traitement antérieur ciblant la voie de signalisation du TGF-β

5. Sujets qui ont une maladie ou un état affectant le mécanisme du produit expérimental, ou qui utilisent actuellement ou envisagent d'utiliser :

   1. Médicaments qui sont exclusivement ou principalement éliminés par l'isoenzyme du cytochrome P-450 (CYP), y compris le CYP1A2, le CYP2D6, le CYP2B6 ou le CYP3A4 (utilisation concomitante de médicaments qui sont connus comme de puissants inducteurs du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis . Utilisation concomitante d'aliments qui sont connus comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, le jus de pamplemousse, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le mibefradil et le voriconazole. L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, peut être autorisée.)
   2. Médicaments qui sont exclusivement ou principalement éliminés par l'UDP glucanosyltransférase (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Les médicaments qui sont des substrats de la protéine 1 de résistance multiple du transporteur de médicaments (MDR1) ont une fenêtre thérapeutique étroite ou sont de puissants inhibiteurs du transporteur de médicaments MDR1
6. Sujets incapables d'avaler des comprimés
7. Sujets qui ont des antécédents ou sont soupçonnés d'abus de drogues
8. Sujets féminins en âge de procréer qui ont obtenu un résultat positif à un test de grossesse lors du dépistage ou qui ne sont pas en mesure d'accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière efficace pour éviter une grossesse pendant la période d'étude (par exemple, stérilisation, dispositif contraceptif intra-utérin, combinaison de contraception orale et contraception barrière, combinaison d'autres systèmes d'administration d'hormones et contraception barrière, crème contraceptive, combinaison de crème, gelée, ou forme et diaphragme ou préservatif). Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
9. Sujets, de l'avis de l'investigateur, qui ne sont pas aptes à participer à l'étude
10. Sujets qui ont été traités avec d'autres produits expérimentaux dans les 28 jours précédant le dépistage ou dans une période inférieure à 5 fois la demi-vie du produit expérimental
11. Sujets participant actuellement ou ayant participé à une étude d'un agent expérimental ou ayant utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude Remarque : les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer aussi longtemps comme cela s'est passé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
12. Sujets prenant des médicaments interdits lors de l'utilisation de vactosertib comme suit (voir l'annexe D). Une période minimale de sevrage de 5 demi-vies pour les médicaments suivants est recommandée avant le premier dosage
13. Sujets présentant une hypersensibilité sévère au vactosertib et/ou à l'un de ses excipients
14. Sujets ayant des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.
15. Les sujets séropositifs et les sujets séropositifs sous traitement antirétroviral ne sont pas éligibles en raison du risque de développer une infection mortelle lorsqu'ils sont traités par un traitement immunosuppresseur.