Avaliando o Resultado de Ensaios Clínicos de Pacientes com Osteossarcoma Metastático Recidivante/Refrator em Adolescentes e Adultos

Critério de inclusão:

Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Idade ≥14 anos no momento da triagem Tipo de Paciente e Características da Doença

1. Os participantes podem ser do sexo masculino ou feminino e devem ter idade igual ou superior a 14 anos. Nenhum grande estudo avaliou o uso de vactosertibe em pacientes pediátricos mais jovens, por isso crianças menores de 14 anos foram excluídas deste estudo.
2. Os indivíduos devem ter verificação histológica de osteossarcoma (OS)
3. Os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 (Apêndice B), documentada por critérios clínicos, radiográficos e histológicos, e progrediram, recaíram ou se tornaram refratários à terapia convencional.
4. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos com ≤ Grau 1, conforme definido pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versão 5.0 de todas as quimioterapias e imunoterapias anteriores, exceto para alopecia, anorexia, dor óssea e dor tumoral antes de entrar neste estudo.
5. Quimioterapia mielossupressora: Deve haver recuperação adequada das contagens do tratamento anterior antes da entrada neste estudo.
6. Os critérios de inclusão incluem função renal adequada, ausência de infecção ativa/aguda concomitante, performance status de Lansky de 50-100% (>16 anos), performance status de ECOG 0-2 ou performance status de Karnofsky 50-100% (>16 anos de idade) ). O uso crônico de corticosteróides ou outros agentes imunossupressores e osteossarcoma não metastático (OS) para os quais a terapia padrão é possível no momento do estudo podem ser excluídos. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

7. Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   uma. Função adequada da medula óssea definida como: i. Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 750/mcL ii. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mcL (independente de transfusão) iii. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (pode receber transfusões de concentrado de hemácias) b. Função hepática adequada definida como: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade ii. AST (SGOT) e ALT (SGPT) 2,5 X limite superior da normalidade institucional iii. Albumina sérica > 2 g/dL c. Função cardíaca adequada definida como: i. Fração de ejeção de ≥ 50% por ecocardiograma

8. Os participantes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito se ≥ 18 anos de idade e um documento de consentimento se < 18 anos de idade Peso corporal > 30 kg Homem ou mulher -

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com doença cardiovascular moderada ou grave

   1. Indivíduos com doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso que requer terapia sistêmica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III/IV da New York Heart Association), hipertensão não controlada (≥150/90mmHg), angina pectoris instável ou miocárdica infarto (≤ 6 meses antes da triagem), arritmia cardíaca não controlada, valvulopatia cardíaca clinicamente significativa que requer tratamento, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
   2. Indivíduos que apresentam anormalidades graves a critério do investigador com base nos resultados do eletrocardiograma (ECG) e Doppler ECHO na triagem ou dentro de 14 dias antes da triagem. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms em homens e ≥470 ms em mulheres calculado a partir de ECGs de 12 derivações
   3. Indivíduos que apresentam aumento do peptídeo natriurético cerebral (BNP) ou aumento da troponina (acima do 99º limite superior de referência do percentil) na triagem (com base na faixa normal do centro de estudo relevante)
   4. Indivíduos com fatores de risco para aneurisma da aorta ascendente, como distúrbio genético e trauma, e fatores de risco para estenose aórtica
   5. Indivíduos com histórico de cirurgia cardíaca ou aórtica
2. Indivíduos que apresentam sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 4 semanas antes da triagem
3. Indivíduos com histórico conhecido ou suspeita de hipersensibilidade a qualquer excipiente do produto sob investigação ou medicamento(s) combinado(s)
4. Indivíduos que receberam tratamento anterior visando a via de sinalização de TGF-β

5. Indivíduos que tenham uma doença ou condição que afete o mecanismo do produto sob investigação, ou estejam usando ou planejando usar:

   1. Drogas que são exclusiva ou principalmente eliminadas pela isoenzima do citocromo P-450 (CYP), incluindo CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 ou CYP3A4 (uso concomitante de drogas que são conhecidas como indutores potentes da CYP3A4, incluindo, entre outros, fenitoína, rifampicina e erva de São João . Uso concomitante de alimentos que são fortes inibidores do CYP3A4, incluindo, entre outros, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil e voriconazol. O uso tópico desses medicamentos (se aplicável), como creme de cetoconazol a 2%, pode ser permitido.)
   2. Drogas que são exclusiva ou principalmente eliminadas pela UDP glucanosiltransferase (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Drogas que são substratos para a proteína 1 de resistência a múltiplas drogas do transportador de drogas (MDR1) têm uma janela terapêutica estreita ou são fortes inibidores do transportador de drogas MDR1
6. Indivíduos que não conseguem engolir comprimidos
7. Indivíduos com histórico ou suspeita de abuso de drogas
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que tiveram um resultado positivo em um teste de gravidez na triagem ou não concordam em usar um método anticoncepcional de barreira eficaz para evitar a gravidez durante o período do estudo (por exemplo, esterilização, dispositivo intrauterino contraceptivo, combinação de contracepção oral e contracepção de barreira, combinação de outros sistemas de administração de hormônios e contracepção de barreira, creme contraceptivo, combinação de creme, geléia ou forma e diafragma ou preservativo). Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 90 dias após a última dose da terapia em estudo.
9. Sujeitos, na opinião do Investigador, que não são adequados para participar do estudo
10. Indivíduos que foram tratados com outros produtos experimentais dentro de 28 dias antes da triagem ou dentro de um período inferior a 5 vezes a meia-vida do produto experimental
11. Indivíduos que atualmente participam ou participaram de um estudo de um agente experimental ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo Nota: Indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que pois já se passaram 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
12. Indivíduos que tomam medicamentos proibidos ao usar vactosertib da seguinte forma (consulte o Apêndice D). Um período mínimo de washout de 5 meias-vidas para os seguintes medicamentos é recomendado antes da primeira dosagem
13. Indivíduos com hipersensibilidade grave a vactosertibe e/ou qualquer um de seus excipientes
14. Indivíduos com histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do indivíduo durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do indivíduo participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
15. Indivíduos HIV-positivos e HIV-positivos em terapia antirretroviral são inelegíveis devido ao risco de desenvolver uma infecção letal quando tratados com terapia imunossupressora.