Valutazione dell'esito della sperimentazione clinica di pazienti con osteosarcoma metastatico recidivante/rifrattore in adolescenti e adulti

Criterio di inclusione:

In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

Età ≥14 anni al momento dello screening Tipo di paziente e caratteristiche della malattia

1. I soggetti possono essere maschi o femmine e devono avere un'età pari o superiore a 14 anni. Nessuno studio di grandi dimensioni ha valutato l'uso di vactosertib nei pazienti pediatrici più giovani, per questo motivo i bambini di età inferiore ai 14 anni sono esclusi da questo studio.
2. I soggetti devono avere una verifica istologica dell'osteosarcoma (OS)
3. I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (Appendice B), documentata da criteri clinici, radiografici e istologici, e avere progressione, recidiva o diventare refrattari alla terapia convenzionale.
4. I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti con ≤ Grado 1 come definito dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute di tutte le precedenti chemioterapie e immunoterapie ad eccezione di alopecia, anoressia, dolore osseo e dolore tumorale prima di entrare in questo studio.
5. Chemioterapia mielosoppressiva: deve avere un adeguato recupero dei conteggi dal trattamento precedente prima dell'ingresso in questo studio.
6. I criteri di inclusione includono funzionalità renale adeguata, assenza di concomitante infezione attiva/acuta, performance status Lansky del 50-100% (>16 anni), performance status ECOG 0-2 o performance status di Karnofsky 50-100% (>16 anni) ). Può essere escluso l'uso cronico di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori e osteosarcoma (OS) non metastatico per i quali è possibile una terapia standard al momento dello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

7. I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

   un. Adeguata funzione del midollo osseo definita come: i. Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥ 750/mcL ii. Conta piastrinica ≥ 75.000/mcL (indipendente dalle trasfusioni) iii. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi concentrati) b. Adeguata funzionalità epatica definita come: i. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età ii. AST (SGOT) e ALT (SGPT) 2,5 X limite superiore istituzionale del normale iii. Albumina sierica > 2 g/dL c. Adeguata funzione cardiaca definita come: i. Frazione di eiezione ≥ 50% mediante ecocardiogramma

8. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto se ≥ 18 anni e un documento di assenso se < 18 anni Peso corporeo >30 kg Maschio o Femmina -

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con malattie cardiovascolari moderate o gravi

   1. Soggetti che hanno malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III/IV della New York Heart Association), ipertensione non controllata (≥150/90 mmHg), angina pectoris instabile o infarto (≤ 6 mesi prima dello screening), aritmia cardiaca non controllata, valvulopatia cardiaca clinicamente significativa che richiede trattamento, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del soggetto di prestare il consenso informato scritto
   2. - Soggetti che presentano anomalie importanti a discrezione dello sperimentatore sulla base dei risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) e dell'ECHO Doppler allo screening o entro 14 giorni prima dello screening. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥450 ms negli uomini e ≥470 ms nelle donne calcolato da ECG a 12 derivazioni
   3. Soggetti che hanno un aumento del peptide natriuretico cerebrale (BNP) o un aumento della troponina (oltre il limite di riferimento superiore del 99° percentile) allo screening (basato sull'intervallo normale del centro di studio pertinente)
   4. Soggetti che presentano fattori di rischio per aneurisma dell'aorta ascendente come disturbi genetici e traumi e fattori di rischio per stenosi aortica
   5. Soggetti che hanno una storia di intervento chirurgico al cuore o all'aorta
2. - Soggetti che hanno sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 4 settimane prima dello screening
3. Soggetti con anamnesi nota o sospetta ipersensibilità a qualsiasi eccipiente del prodotto sperimentale o del/i farmaco/i combinato/i
4. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento precedente mirato alla via di segnalazione del TGF-β

5. Soggetti che hanno una malattia o una condizione che influisce sul meccanismo del prodotto sperimentale o che stanno attualmente utilizzando o pianificano di utilizzare:

   1. Farmaci che vengono eliminati esclusivamente o principalmente dall'isoenzima del citocromo P-450 (CYP) inclusi CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 o CYP3A4 (uso concomitante di farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4 inclusi ma non limitati a fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni . Uso concomitante di alimenti che sono noti forti inibitori del CYP3A4 inclusi ma non limitati a succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil e voriconazolo. L'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%, può essere consentito.)
   2. Farmaci eliminati esclusivamente o principalmente dall'UDP glucanosiltransferasi (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. I farmaci che sono substrati per la proteina 1 multiresistenza ai farmaci del trasportatore di farmaci (MDR1) hanno una finestra terapeutica ristretta o sono forti inibitori del trasportatore di farmaci MDR1
6. Soggetti che non sono in grado di deglutire le compresse
7. Soggetti che hanno una storia di o sono sospettati di abuso di droghe
8. Soggetti di sesso femminile in età fertile che hanno un risultato positivo su un test di gravidanza allo screening o non sono in grado di accettare di utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite di barriera per evitare la gravidanza durante il periodo di studio (ad esempio, sterilizzazione, dispositivo contraccettivo intrauterino, combinazione di contraccezione orale e contraccezione di barriera, combinazione di altri sistemi di somministrazione di ormoni e contraccezione di barriera, crema contraccettiva, combinazione di crema, gelatina o forma e diaframma o preservativo). I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
9. Soggetti, secondo il parere dello sperimentatore, che non sono idonei a partecipare allo studio
10. Soggetti che sono stati trattati con altri prodotti sperimentali entro 28 giorni prima dello screening o entro un periodo inferiore a 5 volte l'emivita del prodotto sperimentale
11. Soggetti che attualmente partecipano o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare finché poiché sono trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
12. Soggetti che assumono farmaci proibiti durante l'uso di vactosertib come segue (fare riferimento all'Appendice D). Si raccomanda un periodo di washout minimo di 5 emivite per i seguenti farmaci prima della prima somministrazione
13. Soggetti con grave ipersensibilità a vactosertib e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
14. Soggetti con una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare , ad avviso del ricercatore curante.
15. I soggetti HIV positivi ei soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale non sono idonei a causa del rischio di sviluppare un'infezione letale se trattati con terapia immunosoppressiva.