Bewertung der Ergebnisse klinischer Studien bei Patienten mit rezidiviertem/refraktormetastatischem Osteosarkom bei Jugendlichen und Erwachsenen

Einschlusskriterien:

In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Alter ≥ 14 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings Art des Patienten und Krankheitsmerkmale

1. Die Probanden können männlich oder weiblich sein und müssen mindestens 14 Jahre alt sein. Keine großen Studien haben die Anwendung von Vactosertib bei jüngeren pädiatrischen Patienten untersucht, aus diesem Grund sind Kinder unter 14 Jahren von dieser Studie ausgeschlossen.
2. Die Probanden müssen eine histologische Bestätigung des Osteosarkoms (OS) haben.
3. Die Probanden müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (Anhang B) haben, dokumentiert durch klinische, radiologische und histologische Kriterien, und fortgeschritten, rezidiviert oder refraktär gegenüber einer konventionellen Therapie sein.
4. Die Probanden müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen mit ≤ Grad 1 erholt haben, wie in den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute aller vorherigen Chemotherapien und Immuntherapien mit Ausnahme von Alopezie, Anorexie, Knochenschmerzen und Tumorschmerzen definiert vor Eintritt in dieses Studium.
5. Myelosuppressive Chemotherapie: Muss vor Aufnahme in diese Studie eine angemessene Erholung der Zählungen von der vorherigen Behandlung haben.
6. Zu den Einschlusskriterien gehören eine angemessene Nierenfunktion, das Fehlen einer gleichzeitigen aktiven/akuten Infektion, ein Lansky-Leistungsstatus von 50–100 % (>16 Jahre), ein ECOG-Leistungsstatus von 0–2 oder ein Karnofsky-Leistungsstatus von 50–100 % (>16 Jahre). ). Die chronische Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva und nicht-metastasierende Osteosarkome (OS), für die zum Zeitpunkt der Studie eine Standardtherapie möglich ist, können ausgeschlossen werden. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

7. Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   a. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als: i. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/μl ii. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl (transfusionsunabhängig) iii. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (kann Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten erhalten) b. Angemessene Leberfunktion definiert als: i. Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5-mal die altersbedingte Obergrenze ii. AST (SGOT) und ALT (SGPT) 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts iii. Serumalbumin > 2 g/dl c. Angemessene Herzfunktion definiert als: i. Ejektionsfraktion von ≥ 50 % laut Echokardiogramm

8. Die Probanden müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, wenn sie ≥ 18 Jahre alt sind, und eine Zustimmungserklärung, wenn sie < 18 Jahre alt sind. Körpergewicht > 30 kg. Männlich oder weiblich -

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung

   1. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III/IV), unkontrollierte Hypertonie (≥ 150/90 mmHg), instabile Angina pectoris oder Myokard Infarkt (≤ 6 Monate vor dem Screening), unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante, behandlungsbedürftige Herzklappenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen würden oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
   2. Probanden mit größeren Anomalien nach Ermessen des Ermittlers basierend auf Elektrokardiogramm (EKG) und Doppler-ECHO-Ergebnissen beim Screening oder innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening. QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥450 ms bei Männern und ≥470 ms bei Frauen, berechnet aus 12-Kanal-EKGs
   3. Probanden, die beim Screening einen Anstieg des natriuretischen Peptids (BNP) im Gehirn oder einen Anstieg des Troponins (über der oberen Referenzgrenze des 99. Perzentils) aufweisen (basierend auf dem Normalbereich des relevanten Studienzentrums)
   4. Patienten mit Risikofaktoren für ein aufsteigendes Aortenaneurysma wie genetische Störung und Trauma sowie Risikofaktoren für Aortenstenose
   5. Patienten mit einer Vorgeschichte von Herz- oder Aortaoperationen
2. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening klinisch signifikante gastrointestinale Blutungen haben
3. Probanden mit bekannter Vorgeschichte oder vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber Hilfsstoffen des Prüfpräparats oder Kombinationspräparats
4. Patienten, die zuvor eine Behandlung erhalten haben, die auf den Signalweg von TGF-β abzielt

5. Probanden, die an einer Krankheit oder einem Zustand leiden, die den Mechanismus des Prüfpräparats beeinträchtigen, oder die derzeit Folgendes verwenden oder die Verwendung planen:

   1. Arzneimittel, die ausschließlich oder hauptsächlich durch das Cytochrom-P-450-Isozym (CYP) eliminiert werden, einschließlich CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 oder CYP3A4 (Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut . Gleichzeitige Einnahme von Lebensmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil und Voriconazol. Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2% Ketoconazol-Creme, kann erlaubt sein.)
   2. Arzneimittel, die ausschließlich oder hauptsächlich durch die UDP-Glucanosyltransferase (UGT) 1A1 (UGT1A1) eliminiert werden
   3. Arzneimittel, die Substrate für den Arzneimitteltransporter Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) sind, haben ein enges therapeutisches Fenster oder sind starke Inhibitoren des Arzneimitteltransporters MDR1
6. Personen, die keine Tabletten schlucken können
7. Personen, die eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch haben oder bei denen der Verdacht besteht, dass sie Drogen missbraucht haben
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die ein positives Ergebnis bei einem Schwangerschaftstest beim Screening haben oder nicht in der Lage sind, einer wirksamen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zuzustimmen, um eine Schwangerschaft während der Studiendauer zu vermeiden (z. B. Sterilisation, Intrauterinpessar, Kombination von orale Kontrazeption und Barriere-Kontrazeption, Kombination aus anderen Hormonabgabesystemen und Barriere-Kontrazeption, Verhütungscreme, Kombination aus Creme, Gelee oder Form und Diaphragma oder Kondom). Fortpflanzungsfähige männliche Patienten müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.
9. Probanden, die nach Ansicht des Ermittlers für die Teilnahme an der Studie ungeeignet sind
10. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening oder innerhalb eines Zeitraums von weniger als der 5-fachen Halbwertszeit des Prüfprodukts mit anderen Prüfpräparaten behandelt wurden
11. Probanden, die derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet haben Hinweis: Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können so lange teilnehmen wie es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats war.
12. Probanden, die bei der Anwendung von Vactosertib verbotene Medikamente wie folgt einnehmen (siehe Anhang D). Für die folgenden Medikamente wird vor der ersten Dosierung eine minimale Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten empfohlen
13. Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegen Vactosertib und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
14. Probanden mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen , nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
15. HIV-positive Patienten und HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Therapie sind aufgrund des Risikos einer tödlichen Infektion bei Behandlung mit einer immunsuppressiven Therapie nicht geeignet.