Оценка результатов клинических испытаний пациентов с рецидивирующей/рефракторной метастатической остеосаркомой у подростков и взрослых

Критерии включения:

Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

Возраст ≥14 лет на момент скрининга Тип пациента и характеристика заболевания

1. Субъекты могут быть мужчинами или женщинами и должны быть не моложе 14 лет. Ни в одном крупном исследовании не оценивалось применение вактосертиба у детей младшего возраста, поэтому дети в возрасте до 14 лет исключены из этого исследования.
2. Субъекты должны иметь гистологическую верификацию остеосаркомы (ОС).
3. Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 (Приложение B), подтвержденное клиническими, рентгенологическими и гистологическими критериями, а также прогрессирование, рецидив или резистентность к традиционной терапии.
4. Субъекты должны были оправиться от острых токсических эффектов ≤ степени 1, как определено Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) версии 5.0 всех предшествующих химиотерапевтических и иммунотерапевтических средств, за исключением алопеции, анорексии, боли в костях и боли в опухоли. до поступления в это исследование.
5. Миелосупрессивная химиотерапия: перед включением в это исследование должно быть адекватное восстановление числа после предыдущего лечения.
6. Критерии включения включают адекватную функцию почек, отсутствие сопутствующей активной/острой инфекции, общий статус Лански 50-100% (старше 16 лет), общий статус ECOG 0-2 или рабочий статус Карновского 50-100% (старше 16 лет). ). Хроническое использование кортикостероидов или других иммунодепрессантов и неметастатическая остеосаркома (ОС), для которых возможна стандартная терапия на момент исследования, могут быть исключены. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

7. Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   а. Адекватная функция костного мозга определяется как: i. Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750/мкл ii. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл (не зависит от переливания крови) iii. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (можно получить переливание эритроцитарной массы) b. Адекватная функция печени определяется как: i. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы для возраста ii. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) в 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы iii. Сывороточный альбумин > 2 г/дл c. Адекватная сердечная функция определяется как: i. Фракция выброса ≥ 50% по эхокардиограмме

8. Субъекты должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии, если ему ≥ 18 лет, и документ о согласии, если возраст < 18 лет. Масса тела > 30 кг. Мужчина или женщина -

Критерий исключения:

1. Субъекты с умеренными или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями

   1. Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемую гипертензию (≥150/90 мм рт.ст.), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда инфаркт (≤ 6 месяцев до скрининга), неконтролируемая сердечная аритмия, клинически значимая сердечная вальвулопатия, требующая лечения, серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
   2. Субъекты с серьезными отклонениями по усмотрению исследователя на основании результатов электрокардиограммы (ЭКГ) и допплеровского ЭХО при скрининге или в течение 14 дней до скрининга. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин, рассчитанный по ЭКГ в 12 отведениях
   3. Субъекты, у которых наблюдается увеличение мозгового натрийуретического пептида (BNP) или повышение уровня тропонина (выше 99-го процентиля верхнего контрольного предела) при скрининге (на основе нормального диапазона соответствующего исследовательского центра)
   4. Субъекты, у которых есть факторы риска аневризмы восходящей аорты, такие как генетическое заболевание и травма, а также факторы риска аортального стеноза.
   5. Субъекты, у которых в анамнезе были операции на сердце или аорте
2. Субъекты с клинически значимым желудочно-кишечным кровотечением в течение 4 недель до скрининга
3. Субъекты с известным анамнезом или подозрением на гиперчувствительность к любым вспомогательным веществам исследуемого продукта или комбинированного препарата (препаратов).
4. Субъекты, которые ранее получали лечение, нацеленное на сигнальный путь TGF-β

5. Субъекты, у которых есть заболевание или состояние, влияющее на механизм действия исследуемого продукта, или которые в настоящее время используют или планируют использовать:

   1. Лекарства, которые выводятся исключительно или преимущественно изоферментом цитохрома Р-450 (CYP), включая CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 или CYP3A4 (одновременное применение препаратов, которые являются известными мощными индукторами CYP3A4, включая, помимо прочего, фенитоин, рифампин и зверобой продырявленный). . Одновременное употребление продуктов, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, включая, помимо прочего, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил и вориконазол. Местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола, может быть разрешено.)
   2. Лекарства, которые выводятся исключительно или в основном с помощью UDP-глюканозилтрансферазы (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Лекарства, которые являются субстратами для белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1), имеют узкое терапевтическое окно или являются сильными ингибиторами транспортера лекарств MDR1.
6. Субъекты, которые не могут глотать таблетки
7. Субъекты, которые имеют историю или подозреваются в злоупотреблении наркотиками
8. Субъекты женского пола детородного возраста, которые имеют положительный результат теста на беременность при скрининге или не могут согласиться на использование эффективного барьерного метода контроля над рождаемостью, чтобы избежать беременности в период исследования (например, стерилизация, внутриматочное противозачаточное средство, комбинация оральная контрацепция и барьерная контрацепция, комбинация других систем доставки гормонов и барьерная контрацепция, противозачаточный крем, комбинация крема, геля или форма и диафрагма или презерватив). Пациенты мужского пола репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемой терапии и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемой терапии.
9. Субъекты, по мнению исследователя, не подходящие для участия в исследовании
10. Субъекты, которых лечили другими исследуемыми продуктами в течение 28 дней до скрининга или в течение периода, менее чем в 5 раз превышающего период полувыведения исследуемого продукта.
11. Субъекты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. так как прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
12. Субъекты, принимающие запрещенные лекарства при использовании вактосертиба, указаны ниже (см. Приложение D). Минимальный период вымывания, составляющий 5 периодов полувыведения, рекомендуется для следующих препаратов до первого приема:
13. Субъекты с тяжелой гиперчувствительностью к вактосертибу и/или любому из его вспомогательных веществ
14. Субъекты с историей или текущими свидетельствами любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя.
15. ВИЧ-позитивные субъекты и ВИЧ-положительные субъекты, получающие антиретровирусную терапию, не подходят из-за риска развития летальной инфекции при лечении иммуносупрессивной терапией.