Ocena wyników badania klinicznego pacjentów z nawracającym/refraktorowym kostniakomięsakiem u młodzieży i dorosłych

Kryteria przyjęcia:

Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

Wiek ≥14 lat w momencie badania przesiewowego Rodzaj pacjenta i charakterystyka choroby

1. Badani mogą być mężczyznami lub kobietami i muszą mieć co najmniej 14 lat. W żadnym dużym badaniu nie oceniano stosowania waktosertybu u młodszych pacjentów pediatrycznych, z tego powodu dzieci w wieku poniżej 14 lat są wyłączone z tego badania.
2. Pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację kostniakomięsaka (OS)
3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 (Załącznik B), udokumentowaną kryteriami klinicznymi, radiograficznymi i histologicznymi oraz muszą mieć progresję, nawrót lub stać się opornymi na konwencjonalne leczenie.
4. Pacjenci musieli wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych w stopniu ≤ 1, zgodnie z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0 wszystkich wcześniejszych chemioterapii i immunoterapii z wyjątkiem łysienia, anoreksji, bólu kości i bólu nowotworowego przed przystąpieniem do tego badania.
5. Chemioterapia mielosupresyjna: przed włączeniem do tego badania należy zapewnić odpowiednią regenerację zliczeń z poprzedniego leczenia.
6. Kryteria włączenia obejmują odpowiednią czynność nerek, brak jednoczesnego aktywnego/ostrego zakażenia, stan sprawności Lansky'ego 50-100% (>16 lat), stan sprawności ECOG 0-2 lub stan sprawności Karnofsky'ego 50-100% (>16 lat) ). Można wykluczyć przewlekłe stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych oraz kostniakomięsaka bez przerzutów, u których standardowe leczenie jest możliwe w czasie badania. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

7. Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

   a. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana jako: Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 750/ml ii. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/ml (niezależna od transfuzji) iii. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (może być przetoczona koncentratem krwinek czerwonych) b. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako: Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy dla wieku ii. AST (SGOT) i ALT (SGPT) 2,5 X instytucjonalna górna granica normy iii. Albumina surowicy > 2 g/dl c. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako: Frakcja wyrzutowa ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym

8. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody, jeśli mają ≥ 18 lat, oraz dokumentu zgody, jeśli mają mniej niż 18 lat. Masa ciała >30 kg. Mężczyzna lub kobieta -

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby z umiarkowaną lub ciężką chorobą układu krążenia

   1. Osoby z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, objawową zastoinową niewydolnością serca (klasa III/IV wg NYHA), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (≥150/90 mmHg), niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego zawał serca (≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, klinicznie istotna wada zastawkowa serca wymagająca leczenia, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, istotnie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub zagrozić zdolności podmiotu do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
   2. Osoby, u których występują poważne nieprawidłowości według uznania Badacza na podstawie elektrokardiogramu (EKG) i wyników ECHO Dopplera podczas badania przesiewowego lub w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet obliczony na podstawie 12-odprowadzeniowego EKG
   3. Pacjenci, u których podczas badania przesiewowego (w oparciu o prawidłowy zakres odpowiedniego ośrodka badawczego) stwierdzono wzrost stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) lub troponiny (powyżej 99. percentyla górnej granicy odniesienia)
   4. Pacjenci z czynnikami ryzyka wystąpienia tętniaka aorty wstępującej, takimi jak zaburzenie genetyczne i uraz oraz czynniki ryzyka zwężenia zastawki aortalnej
   5. Osoby, które miały historię operacji serca lub aorty
2. Pacjenci, u których wystąpiło klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
3. Osoby ze stwierdzoną historią lub podejrzeniem nadwrażliwości na jakąkolwiek substancję pomocniczą badanego produktu lub złożonego leku(ów)
4. Osoby, które otrzymały wcześniejsze leczenie ukierunkowane na szlak sygnałowy TGF-β

5. Osoby, które cierpią na chorobę lub stan wpływający na działanie badanego produktu lub które obecnie stosują lub planują stosować:

   1. Leki, które są eliminowane wyłącznie lub głównie przez izozym cytochromu P-450 (CYP), w tym CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 lub CYP3A4 (jednoczesne stosowanie leków, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4, w tym między innymi fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca . Jednoczesne stosowanie pokarmów, które są silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym między innymi soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, mibefradylu i worykonazolu. Miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem, może być dozwolone).
   2. Leki, które są wyłącznie lub głównie eliminowane przez UDP glukanozylotransferazę (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Leki będące substratami dla białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) mają wąskie okno terapeutyczne lub są silnymi inhibitorami transportera leków MDR1
6. Osoby, które nie są w stanie połykać tabletek
7. Pacjenci, którzy w przeszłości nadużywali narkotyków lub są podejrzani o nadużywanie narkotyków
8. Kobiety w wieku rozrodczym, które uzyskały pozytywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego lub nie są w stanie wyrazić zgody na zastosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży w okresie badania (np. sterylizacja, wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna, połączenie antykoncepcja doustna i antykoncepcja mechaniczna, połączenie innych systemów dostarczania hormonów i antykoncepcja mechaniczna, krem ​​antykoncepcyjny, połączenie kremu, galaretki lub formy i diafragmy lub prezerwatywy). Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 90 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
9. Osoby, które zdaniem Badacza nie nadają się do udziału w badaniu
10. Osoby, które były leczone innymi badanymi produktami w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym lub w okresie krótszym niż 5-krotność okresu półtrwania badanego produktu
11. Uczestnicy obecnie uczestniczący lub brali udział w badaniu badanego czynnika lub używali eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą uczestniczyć tak długo, jak długo ponieważ upłynęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
12. Pacjenci przyjmujący zabronione leki podczas stosowania waktosertib w następujący sposób (patrz Załącznik D). Przed pierwszym dawkowaniem zaleca się minimalny okres wypłukiwania wynoszący 5 okresów półtrwania następujących leków
13. Osoby z ciężką nadwrażliwością na waktosertib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
14. Uczestnicy z historią lub aktualnymi dowodami jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie.
15. Osoby zakażone wirusem HIV i osoby zakażone wirusem HIV podczas terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnej infekcji podczas leczenia immunosupresyjnego.