Beoordeling van klinische onderzoeksresultaten van patiënten met recidief/refractor gemetastaseerd osteosarcoom bij adolescenten en volwassenen

Inclusiecriteria:

In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

Leeftijd ≥14 jaar ten tijde van de screening Type patiënt en ziektekenmerken

1. Onderwerpen kunnen mannelijk of vrouwelijk zijn en moeten gelijk zijn aan of ouder zijn dan 14 jaar. Er zijn geen grote studies die het gebruik van vactosertib bij jongere pediatrische patiënten hebben geëvalueerd, daarom zijn kinderen jonger dan 14 jaar uitgesloten van deze studie.
2. Onderwerpen moeten histologische verificatie van osteosarcoom (OS) hebben
3. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 (bijlage B), gedocumenteerd door klinische, radiografische en histologische criteria, en progressie, recidief of refractair geworden voor conventionele therapie.
4. Proefpersonen moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten met ≤ graad 1 zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0 van alle eerdere chemotherapie en immunotherapie behalve voor alopecia, anorexia, botpijn en tumorpijn voordat je aan deze studie begint.
5. Myelosuppressieve chemotherapie: Moet voldoende herstel hebben van de tellingen van eerdere behandelingen voorafgaand aan deelname aan deze studie.
6. Inclusiecriteria zijn onder meer een adequate nierfunctie, afwezigheid van gelijktijdige actieve/acute infectie, Lansky-prestatiestatus van 50-100% (>16 jaar oud), ECOG-prestatiestatus 0-2 of Karnofsky-prestatiestatus 50-100% (>16 jaar oud). ). Chronisch gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressieve middelen en niet-gemetastaseerd osteosarcoom (OS) voor wie standaardtherapie mogelijk is op het moment van de studie, kan worden uitgesloten. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

7. Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   a. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als: i. Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/mcL ii. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mcl (transfusieonafhankelijk) iii. hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (kan transfusies met verpakte rode bloedcellen krijgen) b. Adequate leverfunctie gedefinieerd als: i. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd ii. AST (SGOT) en ALT (SGPT) 2,5 x institutionele bovengrens van normaal iii. Serumalbumine > 2 g/dL c. Adequate hartfunctie gedefinieerd als: i. Ejectiefractie van ≥ 50% door echocardiogram

8. Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen als ze ≥ 18 jaar oud zijn en een instemmingsdocument als ze < 18 jaar oud zijn Lichaamsgewicht >30 kg Man of vrouw -

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met matige of ernstige hart- en vaatziekten

   1. Proefpersonen die een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III/IV), ongecontroleerde hypertensie (≥150/90 mmHg), onstabiele angina pectoris of myocardinfarct infarct (≤ 6 maanden voorafgaand aan de screening), ongecontroleerde hartritmestoornissen, klinisch significante hartklepaandoeningen waarvoor behandeling nodig is, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
   2. Proefpersonen met ernstige afwijkingen naar goeddunken van de onderzoeker op basis van elektrocardiogram (ECG) en Doppler ECHO-resultaten bij screening of binnen 14 dagen vóór screening. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥450 ms bij mannen en ≥470 ms bij vrouwen berekend op basis van 12-afleidingen ECG's
   3. Proefpersonen met een toename van natriuretisch peptide (BNP) in de hersenen of een toename van troponine (meer dan 99e percentiel bovenreferentielimiet) bij screening (gebaseerd op het normale bereik van het relevante onderzoekscentrum)
   4. Proefpersonen die risicofactoren hebben voor een aneurysma van de aorta ascendens, zoals een genetische aandoening en trauma, en risicofactoren voor aortastenose
   5. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hart- of aorta-operaties
2. Personen met klinisch significante gastro-intestinale bloedingen binnen 4 weken vóór de screening
3. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis of vermoedelijke overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van het onderzoeksproduct of de combinatiegeneesmiddel(en)
4. Proefpersonen die een eerdere behandeling hebben ondergaan gericht op de signaalroute van TGF-β

5. Proefpersonen die een ziekte of aandoening hebben die het mechanisme van het onderzoeksproduct beïnvloedt, of die momenteel gebruiken of van plan zijn te gebruiken:

   1. Geneesmiddelen die uitsluitend of voornamelijk worden geëlimineerd door cytochroom P-450-isozym (CYP), waaronder CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 of CYP3A4 (Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn, waaronder maar niet beperkt tot fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid . Gelijktijdig gebruik van voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers zijn, inclusief maar niet beperkt tot grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil en voriconazol. Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, kan worden toegestaan.)
   2. Geneesmiddelen die uitsluitend of voornamelijk worden uitgescheiden door UDP-glucanosyltransferase (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Geneesmiddelen die substraten zijn voor de drugtransporter multidrug resistance protein 1 (MDR1) hebben een smal therapeutisch venster of zijn sterke remmers van de drugtransporter MDR1
6. Proefpersonen die geen tabletten kunnen slikken
7. Proefpersonen die een voorgeschiedenis hebben van of verdacht worden van drugsmisbruik
8. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die een positief resultaat hebben op een zwangerschapstest bij screening of die het niet eens kunnen worden over het gebruik van een effectieve barrièremethode voor anticonceptie om zwangerschap tijdens de onderzoeksperiode te voorkomen (bijv. sterilisatie, intra-uteriene anticonceptie, combinatie van orale anticonceptie en barrière-anticonceptie, combinatie van andere hormoonafgiftesystemen en barrière-anticonceptie, anticonceptiecrème, combinatie van crème, gelei of vorm en pessarium of condoom). Mannelijke reproductieve patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 90 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
9. Proefpersonen, naar het oordeel van de onderzoeker, die niet geschikt zijn om deel te nemen aan het onderzoek
10. Proefpersonen die binnen 28 dagen vóór de screening met andere onderzoeksproducten zijn behandeld of binnen een periode korter dan 5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct
11. Proefpersonen die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. aangezien het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is geweest.
12. Proefpersonen die verboden medicijnen gebruikten bij het gebruik van vactosertib als volgt (zie bijlage D). Voor de volgende geneesmiddelen wordt een minimale wash-outperiode van 5 halfwaardetijden aanbevolen voorafgaand aan de eerste dosering
13. Proefpersonen met ernstige overgevoeligheid voor vactosertib en/of een van de hulpstoffen
14. Proefpersonen met een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek kunnen verstoren, of het niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
15. Hiv-positieve proefpersonen en hiv-positieve proefpersonen die antiretrovirale therapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege het risico op het ontwikkelen van een dodelijke infectie bij behandeling met immunosuppressieve therapie.