Evaluación de los resultados de ensayos clínicos de pacientes con osteosarcoma metastásico en recaída o refractario en adolescentes y adultos

Criterios de inclusión:

Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

Edad ≥14 años en el momento de la selección Tipo de paciente y características de la enfermedad

1. Los sujetos pueden ser hombres o mujeres y deben ser mayores de 14 años. Ningún estudio grande ha evaluado el uso de vactosertib en pacientes pediátricos más jóvenes, por esta razón, los niños menores de 14 años están excluidos de este estudio.
2. Los sujetos deben tener verificación histológica de Osteosarcoma (OS)
3. Los sujetos deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 (Apéndice B), documentada por criterios clínicos, radiográficos e histológicos, y haber progresado, recaído o vuelto refractario a la terapia convencional.
4. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos con ≤ Grado 1 según lo definido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE, por sus siglas en inglés) Versión 5.0 de toda la quimioterapia e inmunoterapia anteriores, excepto para la alopecia, la anorexia, el dolor óseo y el dolor tumoral. antes de ingresar a este estudio.
5. Quimioterapia mielosupresora: debe tener una recuperación adecuada de los recuentos del tratamiento anterior antes de ingresar a este estudio.
6. Los criterios de inclusión incluyen función renal adecuada, ausencia de infección activa/aguda concurrente, estado funcional de Lansky del 50-100 % (>16 años), estado funcional de ECOG de 0-2 o estado funcional de Karnofsky del 50-100 % (>16 años). ). Se puede excluir el uso crónico de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores y el osteosarcoma (OS) no metastásico para quienes es posible una terapia estándar en el momento del estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

7. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   una. Función adecuada de la médula ósea definida como: i. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 750/mcL ii. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mcL (independiente de la transfusión) iii. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (pueden recibir transfusiones de concentrado de glóbulos rojos) b. Función hepática adecuada definida como: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal para la edad ii. AST (SGOT) y ALT (SGPT) 2,5 X límite superior institucional de la normalidad iii. Albúmina sérica > 2 g/dL c. Función cardíaca adecuada definida como: i. Fracción de eyección ≥ 50% por ecocardiograma

8. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito si tienen ≥ 18 años y un documento de consentimiento si tienen < 18 años Peso corporal > 30 kg Hombre o mujer -

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que tienen enfermedad cardiovascular moderada o grave.

   1. Sujetos que tienen enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III/IV de la New York Heart Association), hipertensión no controlada (≥150/90 mmHg), angina de pecho inestable o enfermedad miocárdica. infarto (≤ 6 meses antes de la selección), arritmia cardíaca no controlada, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
   2. Sujetos que presenten anomalías importantes a criterio del investigador en función de los resultados del electrocardiograma (ECG) y el ecocardiograma Doppler en la selección o en los 14 días anteriores a la selección. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms en hombres y ≥470 ms en mujeres calculado a partir de ECG de 12 derivaciones
   3. Sujetos que tienen un aumento en el péptido natriurético cerebral (BNP) o un aumento en la troponina (por encima del límite de referencia superior del percentil 99) en la selección (basado en el rango normal del centro de estudio relevante)
   4. Sujetos que tienen factores de riesgo de aneurisma de la aorta ascendente, como trastornos genéticos y traumatismos, y factores de riesgo de estenosis aórtica
   5. Sujetos que tienen antecedentes de cirugía de corazón o aorta
2. Sujetos que tienen sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de las 4 semanas antes de la selección
3. Sujetos que tienen antecedentes conocidos o sospecha de hipersensibilidad a cualquier excipiente del producto en investigación o combinación de fármacos
4. Sujetos que han recibido tratamiento previo dirigido a la vía de señalización de TGF-β

5. Sujetos que tienen una enfermedad o afección que afecta el mecanismo del producto en investigación, o que actualmente usan o planean usar:

   1. Medicamentos que son eliminados exclusiva o principalmente por la isoenzima del citocromo P-450 (CYP), incluidos CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 o CYP3A4 (Uso concomitante de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4, incluidos, entre otros, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan . Uso concurrente de alimentos que son inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4, incluidos, entre otros, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil y voriconazol. Se puede permitir el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.)
   2. Fármacos que son eliminados exclusiva o principalmente por UDP glucanosiltransferasa (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Los fármacos que son sustratos de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos del transportador de fármacos (MDR1) tienen una ventana terapéutica estrecha o son inhibidores potentes del transportador de fármacos MDR1
6. Sujetos que no pueden tragar tabletas
7. Sujetos que tienen antecedentes o sospechas de abuso de drogas
8. Sujetos femeninos en edad fértil que tengan un resultado positivo en una prueba de embarazo en la selección o que no puedan aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz para evitar el embarazo durante el período de estudio (p. ej., esterilización, dispositivo anticonceptivo intrauterino, combinación de anticoncepción oral y anticoncepción de barrera, combinación de otros sistemas de suministro de hormonas y anticoncepción de barrera, crema anticonceptiva, combinación de crema, jalea o forma y diafragma o condón). Los pacientes masculinos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 90 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
9. Sujetos, en opinión del Investigador, que no son aptos para participar en el estudio
10. Sujetos que fueron tratados con otros productos en investigación dentro de los 28 días antes de la selección o dentro de un período inferior a 5 veces la vida media del producto en investigación
11. Sujetos que actualmente participan o han participado en un estudio de un agente en investigación o han usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio Nota: Los sujetos que han ingresado en la fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar siempre que ya que han pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
12. Sujetos que toman medicamentos prohibidos cuando usan vactosertib de la siguiente manera (consulte el Apéndice D). Se recomienda un período de lavado mínimo de 5 vidas medias para los siguientes medicamentos antes de la primera dosis
13. Sujetos con hipersensibilidad severa a vactosertib y/o a cualquiera de sus excipientes
14. Sujetos con antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante.
15. Los sujetos VIH positivos y los sujetos VIH positivos en terapia antirretroviral no son elegibles debido al riesgo de desarrollar una infección letal cuando se tratan con terapia inmunosupresora.