Hodnocení výsledku klinického hodnocení pacientů s recidivujícím/refraktérním metastatickým osteosarkomem u dospívajících a dospělých

Kritéria pro zařazení:

Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Věk ≥14 let v době screeningu Typ pacienta a charakteristiky onemocnění

1. Subjekty mohou být muži nebo ženy a musí být stejné nebo starší než 14 let. Žádné velké studie nehodnotily použití vaktosertibu u mladších dětských pacientů, z tohoto důvodu jsou děti mladší 14 let z této studie vyloučeny.
2. Subjekty musí mít histologické ověření osteosarkomu (OS)
3. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 (Příloha B), dokumentované klinickými, radiografickými a histologickými kritérii, a musí progredovat, relabovat nebo se stát odolnými vůči konvenční terapii.
4. Subjekty se musí zotavit z akutních toxických účinků s ≤ 1. stupněm, jak je definováno Společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE) verze 5.0 Národního institutu pro rakovinu ze všech předchozích chemoterapií a imunoterapie s výjimkou alopecie, anorexie, bolesti kostí a nádorové bolesti před vstupem do tohoto studia.
5. Myelosupresivní chemoterapie: Před vstupem do této studie musí mít adekvátní obnovení počtu z předchozí léčby.
6. Kritéria pro zařazení zahrnují adekvátní renální funkce, nepřítomnost souběžné aktivní/akutní infekce, Lansky výkonnostní stav 50-100 % (>16 let), ECOG výkonnostní stav 0-2 nebo Karnofského výkonnostní stav 50-100 % (>16 let starý ). Chronické užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních látek a nemetastazující osteosarkom (OS), u nichž je v době studie možná standardní léčba, mohou být vyloučeny. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

7. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   A. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako: i. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/mcL ii. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mcL (nezávislý na transfuzi) iii. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (může dostávat balené transfuze červených krvinek) b. Přiměřená funkce jater definovaná jako: i. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy pro věk ii. AST (SGOT) a ALT (SGPT) 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu iii. Sérový albumin > 2 g/dl c. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako: i. Ejekční frakce ≥ 50 % podle echokardiogramu

8. Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas, pokud je jim ≥ 18 let, a dokument souhlasu, pokud je < 18 let, Tělesná hmotnost > 30 kg Muž nebo žena –

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které mají středně těžké nebo těžké kardiovaskulární onemocnění

   1. Jedinci, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně mimo jiné probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III/IV New York Heart Association), nekontrolované hypertenze (≥150/90 mmHg), nestabilní anginy pectoris nebo myokardu infarkt (≤ 6 měsíců před screeningem), nekontrolovaná srdeční arytmie, klinicky významná srdeční valvulopatie vyžadující léčbu, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
   2. Subjekty, které mají velké abnormality podle uvážení zkoušejícího na základě výsledků elektrokardiogramu (EKG) a Dopplerova ECHO při screeningu nebo během 14 dnů před screeningem. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen počítáno z 12svodových EKG
   3. Subjekty, u kterých došlo ke zvýšení hladiny mozkového natriuretického peptidu (BNP) nebo zvýšení troponinu (nad 99. percentil horní referenční hranice) při screeningu (na základě normálního rozmezí příslušného studijního centra)
   4. Subjekty, které mají rizikové faktory pro ascendentní aneuryzma aorty, jako je genetická porucha a trauma a rizikové faktory pro aortální stenózu
   5. Subjekty, které mají v anamnéze operaci srdce nebo aorty
2. Subjekty, které mají klinicky významné gastrointestinální krvácení během 4 týdnů před screeningem
3. Jedinci, kteří mají v anamnéze nebo podezření na přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku hodnoceného přípravku nebo kombinovaného léku (léků)
4. Subjekty, které podstoupily předchozí léčbu zaměřenou na signální dráhu TGF-p

5. Subjekty, které mají onemocnění nebo stav, který ovlivňuje mechanismus zkoušeného přípravku, nebo v současné době užívají nebo plánují užívat:

   1. Léky, které jsou výlučně nebo primárně eliminovány izoenzymem cytochromu P-450 (CYP), včetně CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 nebo CYP3A4 (současné užívání léků, které jsou známými silnými induktory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, fenytoinu, rifampinu a třezalky tečkované . Současné užívání potravin, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, grapefruitové šťávy, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, mibefradilu a vorikonazolu. Může být povoleno místní použití těchto léků (pokud jsou použitelné), jako je 2% ketokonazolový krém.)
   2. Léky, které jsou výhradně nebo primárně eliminovány UDP glukanosyltransferázou (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Léky, které jsou substráty pro lékový transportér protein 1 multilékové rezistence (MDR1), mají úzké terapeutické okno nebo jsou silnými inhibitory lékového transportéru MDR1
6. Jedinci, kteří nejsou schopni polykat tablety
7. Subjekty, které mají v anamnéze nebo jsou podezřelé ze zneužívání drog
8. Ženy ve fertilním věku, které mají pozitivní výsledek těhotenského testu při screeningu nebo nejsou schopny souhlasit s použitím účinné bariérové ​​metody antikoncepce k zabránění otěhotnění během období studie (např. perorální antikoncepce a bariérová antikoncepce, kombinace jiných hormonálních systémů a bariérové ​​antikoncepce, antikoncepční krém, kombinace krému, želé nebo formy a bránice nebo kondomu). Mužští pacienti s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie až do 90 dnů po poslední dávce studované terapie.
9. Subjekty, podle názoru výzkumníka, které nejsou vhodné pro účast ve studii
10. Jedinci, kteří byli léčeni jinými hodnocenými přípravky během 28 dnů před screeningem nebo během období kratšího než 5násobek poločasu hodnoceného přípravku
11. Subjekty, které se v současné době účastní nebo se účastnily studie zkoumané látky nebo použily zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby Poznámka: Subjekty, které vstoupily do následné fáze zkoumané studie, se mohou účastnit, dokud protože to bylo 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
12. Subjekty užívající zakázané léky při užívání vactosertibu následujícím způsobem (viz Příloha D). Před první dávkou se doporučuje minimální vymývací období 5 poločasů pro následující léky
13. Jedinci se závažnou přecitlivělostí na vaktosertib a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
14. Subjekty s anamnézou nebo současným důkazem jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
15. HIV pozitivní jedinci a HIV pozitivní jedinci na antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli riziku rozvoje letální infekce při léčbě imunosupresivní terapií.