Vurdering af kliniske forsøgsresultater for patienter med recidiverende/refractormetastatisk osteosarkom hos unge og voksne

Inklusionskriterier:

I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

Alder ≥14 år på screeningstidspunktet Patienttype og sygdomskarakteristika

1. Forsøgspersonerne kan være mænd eller kvinder og skal være mindst 14 år gamle. Ingen store undersøgelser har evalueret brugen af ​​vactosertib hos yngre pædiatriske patienter, af denne grund er børn yngre end 14 år udelukket fra denne undersøgelse.
2. Forsøgspersoner skal have histologisk verifikation af osteosarkom (OS)
3. Forsøgspersonerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 (Bilag B), dokumenteret ved kliniske, radiografiske og histologiske kriterier, og have udviklet sig, fået tilbagefald eller blevet refraktære over for konventionel terapi.
4. Forsøgspersoner skal være kommet sig over de akutte toksiske effekter med ≤ Grad 1 som defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 af al tidligere kemoterapi og immunterapi undtagen alopeci, anoreksi, knoglesmerter og tumorsmerter før du går ind i denne undersøgelse.
5. Myelosuppressiv kemoterapi: Skal have tilstrækkelig restituering af tællinger fra tidligere behandling før indtræden i denne undersøgelse.
6. Inklusionskriterier omfatter tilstrækkelig nyrefunktion, fravær af samtidig aktiv/akut infektion, Lansky præstationsstatus på 50-100 % (>16 år gammel), ECOG præstationsstatus 0-2 eller Karnofsky præstationsstatus 50-100 % (>16 år gammel) ). Kronisk brug af kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler og ikke-metastatisk osteosarkom (OS), for hvem standardbehandling er mulig på tidspunktet for undersøgelsen, kan udelukkes. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

7. Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   en. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som: i. Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/mcL ii. Blodpladetal ≥ 75.000/mcL (transfusionsuafhængig) iii. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (kan modtage pakkede røde blodlegemer) b. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som: i. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal for alder ii. AST (SGOT) og ALT (SGPT) 2,5 X institutionel øvre normalgrænse iii. Serumalbumin > 2 g/dL c. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som: i. Udstødningsfraktion på ≥ 50 % ved ekkokardiogram

8. Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, hvis ≥ 18 år og et samtykkedokument, hvis < 18 år Legemsvægt >30 kg Mand eller kvinde -

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der har moderat eller svær hjerte-kar-sygdom

   1. Personer, der har ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III/IV), ukontrolleret hypertension (≥150/90 mmHg), ustabil angina pectoris eller myokardie infarkt (≤ 6 måneder før screening), ukontrolleret hjertearytmi, klinisk signifikant hjerteklapvulopati, der kræver behandling, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE væsentligt kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
   2. Forsøgspersoner, der har større abnormiteter efter investigators skøn baseret på elektrokardiogram (EKG) og Doppler ECHO resultater ved screening eller inden for 14 dage før screening. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥450 ms hos mænd og ≥470 ms hos kvinder beregnet ud fra 12-aflednings-EKG'er
   3. Forsøgspersoner, der har stigning i hjernens natriuretiske peptid (BNP) eller stigning i troponin (over 99. percentil øvre referencegrænse) ved screening (baseret på normalområdet for relevant studiecenter)
   4. Forsøgspersoner, der har risikofaktorer for ascenderende aortaaneurisme, såsom genetisk lidelse og traumer og risikofaktorer for aortastenose
   5. Forsøgspersoner, der har en historie med hjerte- eller aortakirurgi
2. Forsøgspersoner, der har klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 4 uger før screening
3. Forsøgspersoner, som har en kendt historie eller mistanke om overfølsomhed over for hjælpestoffer i forsøgsproduktet eller kombinationslægemidlerne.
4. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling rettet mod signalvejen for TGF-β

5. Forsøgspersoner, der har en sygdom eller tilstand, der påvirker mekanismen af ​​forsøgsproduktet, eller som i øjeblikket bruger eller planlægger at bruge:

   1. Lægemidler, der udelukkende eller primært elimineres af cytokrom P-450 isozym (CYP), herunder CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6 eller CYP3A4 (Samtidig brug af lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere, herunder men ikke begrænset til Phenytoin, Rifampins og St. . Samtidig brug af fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, grapefrugtjuice, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/ritonavir, Mibefradil og Voriconazol. Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, kan tillades.)
   2. Lægemidler, der udelukkende eller primært elimineres af UDP glucanosyltransferase (UGT) 1A1 (UGT1A1)
   3. Lægemidler, der er substrater for lægemiddeltransporteren multilægemiddelresistensprotein 1 (MDR1) har et snævert terapeutisk vindue eller er stærke hæmmere af lægemiddeltransportøren MDR1
6. Personer, der ikke er i stand til at sluge tabletter
7. Forsøgspersoner, der har en historie med eller er mistænkt for stofmisbrug
8. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som har et positivt resultat på en graviditetstest ved screening eller ikke er i stand til at acceptere at bruge en effektiv barrieremetode til prævention for at undgå graviditet i undersøgelsesperioden (f. oral prævention og barriereprævention, kombination af andre hormontilførselssystemer og barriereprævention, præventionscreme, kombination af creme, gelé eller form og mellemgulv eller kondom). Mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, der starter med den første dosis af undersøgelsesterapien og indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
9. Forsøgspersoner, som efter investigators mening er uegnede til at deltage i undersøgelsen
10. Forsøgspersoner, der blev behandlet med andre forsøgsprodukter inden for 28 dage før screening eller inden for en periode, der er kortere end 5 gange halveringstiden af ​​forsøgsproduktet
11. Forsøgspersoner, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen Bemærk: Emner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage så længe da det har været 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
12. Forsøgspersoner, der tager forbudt medicin, når de bruger vactosertib som følger (se tillæg D). En minimal udvaskningsperiode på 5 halveringstider for følgende lægemidler anbefales før den første dosering
13. Personer med svær overfølsomhed over for vactosertib og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
14. Forsøgspersoner med en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller er ikke i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
15. HIV-positive forsøgspersoner og HIV-positive forsøgspersoner i antiretroviral behandling er ikke egnede på grund af risikoen for at udvikle en dødelig infektion, når de behandles med immunsuppressiv terapi.