Un essai clinique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de TransCon CNP par rapport à un placebo chez des enfants atteints d'achondroplasie (ApproaCH)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et signé du ou des parents ou du ou des tuteurs légaux du participant, et tel que requis par le comité d'examen institutionnel / le comité d'éthique de la recherche humaine / le comité d'éthique indépendant (IRB / HREC / IEC).
• Homme ou femme, entre 2 et 11 ans (inclus) au moment de la sélection.
• Diagnostic clinique de l'ACH avec confirmation génétique documentée disponible.
• Capable de se tenir debout sans aide.
• Parent (s) / tuteur (s) légal (s) désireux et capable d'administrer des injections SC hebdomadaires d'IMP et de suivre le protocole.
• Au moins six mois d'historique de croissance et de maladie de l'essai ACHieve (TCC-NHS-01) ou d'historique de croissance et de maladie comparable disponible dans les dossiers médicaux (en attente de confirmation par le moniteur médical).
• Considéré éligible sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique et des résultats des signes vitaux, de l'ECG et des tests de laboratoire clinique effectués pendant la période de dépistage

Critère d'exclusion:

• Participation (c'est-à-dire consentement éclairé signé) à tout essai clinique interventionnel dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Épiphyse fermée.
• Hypersensibilité connue ou suspectée à l'IMP ou à des produits apparentés (tréhalose, tris[hydroxyméthyl]aminométhane, succinate et mPEG).
• Avoir un trouble de croissance ou une condition médicale autre que l'ACH qui entraîne une petite taille ou une croissance anormale telle qu'une ACH sévère avec retard de développement et acanthosis nigricans (SADDAN), hypochondroplasie, déficit en hormone de croissance, syndrome de Turner, pseudoachondroplasie, maladie intestinale inflammatoire, maladie coeliaque, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, prédiabète ou diabète sucré.
• Avoir reçu une dose de médicaments sur ordonnance et IMP ou une intervention chirurgicale destinée à affecter la stature, la croissance ou la proportionnalité du corps à tout moment.
• Nécessite ou devrait nécessiter un traitement chronique (> 4 semaines) ou répété (plus de deux fois/an et > 3 semaines/an) avec des corticostéroïdes systémiques pendant la participation à l'essai. L'utilisation chronique de corticostéroïdes inhalés à forte dose n'est pas autorisée.
• Antécédents connus de présence de blessure ou de maladie de la ou des plaques de croissance, autre que l'ACH, qui affecte le potentiel de croissance des os longs.

• Antécédents connus de chirurgie osseuse affectant le potentiel de croissance des os longs, tels que :

  • Chirurgie reconstructive orthopédique pour l'allongement osseux (par exemple, les procédures d'inclinaison des jambes telles que la plaque 8 ne sont pas exclusives).
  • La chirurgie de décompression cervico-médullaire sans nécessité anticipée de décompression répétée pendant la durée de l'essai est autorisée avec un minimum de 6 mois de cicatrisation osseuse.
  • Le shunt ventriculopéritonéal (VP) et la laminectomie avec récupération complète sont autorisés avec un minimum de 6 mois de cicatrisation osseuse.
  • Fracture osseuse dans les 6 mois précédant le dépistage (dans les 2 mois pour les fractures des doigts et les fractures de boucle).

• Résultats cliniquement significatifs lors du dépistage, tels que :

  • Devrait nécessiter une intervention chirurgicale pendant la participation à l'essai. Les chirurgies courantes, telles que l'insertion d'œillets, l'adénoïdectomie, l'amygdalectomie ou le placement d'un tube de myringotomie, sont autorisées.
  • Apnée du sommeil sévère non traitée ou traitement de l'apnée du sommeil nouvellement initié (par exemple, pression positive continue [PPC] au cours des 2 mois précédant le dépistage).
  • Maladie musculo-squelettique, telle que fractures de Salter-Harris ou signes cliniques et/ou radiographiques d'une pathologie grave de la hanche, ou
  • Sinon, sont considérés par l'investigateur et le moniteur médical comme rendant un participant inapte à recevoir un traitement d'essai ou à subir des procédures liées à l'essai.
• Avoir des preuves lors du dépistage qui sont compatibles avec une compression sévère de la jonction cervico-médullaire sur la base de résultats cliniques et/ou radiologiques indiquant qu'une intervention chirurgicale immédiate est nécessaire.

• Avoir une découverte cliniquement significative ou une arythmie telle que déterminée par l'investigateur en consultation avec le moniteur médical qui indique une fonction cardiaque anormale ou une conduction qui comprend, mais n'est pas exclusive à :

  • Coarctation réparée ou non réparée.
  • Cardiopathie congénitale de complexité modérée ou supérieure, y compris la tétralogie de Fallot, les anomalies septales auriculo-ventriculaires, le tronc artériel, le retour veineux pulmonaire anormal total, le ventricule droit à double sortie ou la cardiopathie ventriculaire unique.
• QTcF ≥ 450 msec lors de la visite de sélection.
• Antécédents connus ou présence d'une affection ayant un impact sur la stabilité hémodynamique (telle qu'un dysfonctionnement autonome et une intolérance orthostatique).

• Antécédents connus ou présence des éléments suivants :

  • Anémie chronique (l'anémie ferriprive résolue ou traitée de manière adéquate de l'avis de l'investigateur est autorisée).
  • Insuffisance rénale chronique (DFG <60 mL/min/1,73 m2 pendant >3 mois).
  • Maladie chronique ou récurrente pouvant affecter l'hydratation ou l'état volémique, y compris les affections associées à une diminution de l'apport nutritionnel ou à une augmentation de la perte de volume.
• Antécédents connus ou présence d'une maladie maligne.
• Le participant avec des taux sériques de 25-hydroxy-vitamine D (25OHD) <30 nmol/L (<12 ng/mL) lors de la visite de dépistage sera exclu. Les participants avec des niveaux de 25OHD entre 30 et 50 nmol/L (12-20 ng/mL) peuvent être randomisés à condition qu'un traitement avec une supplémentation en vitamine D (au moins 2000 UI/jour ou son équivalent hebdomadaire) soit initié.
• Toute maladie ou condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut rendre le participant peu susceptible de terminer complètement l'essai, peut confondre l'interprétation des résultats de l'essai ou peut présenter un risque excessif de recevoir un traitement d'essai. Cela pourrait inclure des situations familiales, des complications ou des manifestations, ou des médicaments qui pourraient avoir une incidence sur la sécurité ou être considérés comme source de confusion.