Étude comparative prospective pour les patients présentant une récidive biochimique du cancer de la prostate détectée par 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Produit expérimental :

Le produit expérimental dans cette étude est le 18F-JK-PSMA-7, un ligand marqué au fluor-18 se liant spécifiquement à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA).

Le produit expérimental 18F-JK-PSMA-7 est un radiopharmaceutique de diagnostic à utiliser avec la tomographie par émission de positrons (TEP).

La substance active du produit radiopharmaceutique de diagnostic est le 18F-JK-PSMA-7.

Le fluor (F) se désintègre en oxygène stable (O) avec une demi-vie de 110 minutes en émettant un rayonnement positronique d'énergie maximale de 634 keV, suivi de rayonnements d'annihilation photonique de 511 keV.

Le produit expérimental 18F-JK-PSMA-7 est un nouveau traceur PET marqué au F pour l'imagerie fonctionnelle de l'expression du PSMA.

Le PSMA est une glycoprotéine transmembranaire qui est exprimée dans une variété de cellules et se caractérise par sa surexpression dans le cancer de la prostate. La surexpression de PSMA a été observée aussi bien dans le cancer primitif de la prostate que dans les lésions métastatiques.

La substance active de Comparator est la 18F-Fluorocholine. Le Comparateur sera une 18F-Fluorocholine avec une Autorisation de Mise sur le Marché en Italie qui sera utilisée conformément à son Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

La 18F-fluorocholine est administrée par injection intraveineuse directe. Une administration unique de 18F-Fluorocholine est prévue chez chaque patient inclus dans cette étude.

L'analyse des images obtenues avec IMP (18F-JK-PSMA-7) et avec Comparator (18F-fluorocholine) sera effectuée par deux experts indépendants hors site en aveugle des données cliniques du patient, en utilisant la grille définie. Les divergences entre les résultats des deux observateurs seront enregistrées par le responsable clinique et une lecture consensuelle avec un tiers expert sera organisée. Cette lecture sera utilisée pour la détermination des performances d'imagerie.

Durée de l'étude.

• L'étude commence par une visite de dépistage (-1), au cours de laquelle les antécédents médicaux sont recueillis, puis un examen PET/TC (T0) est effectué. Le premier examen sera effectué avec IMP.
• Dans un délai d'un mois, un deuxième PET-TC est réalisé à l'aide du Comparateur, l'autre radiotraceur (T1). Seuls les IMP demandent des tests supplémentaires de tolérance (tension artérielle, fréquence cardiaque et inspection du site d'injection). Le résultat de la TEP est analysé par un lecteur sur site, puis par deux lecteurs aveugles hors site (aveugles aux données cliniques du patient). Une période maximale de sevrage de 1 mois est demandée entre la première et la deuxième lecture effectuée par des lecteurs aveugles, afin d'éviter que la lecture puisse être affectée par la connaissance du premier examen PET/TC.
• Après 3 (T2) et 6 (T3) mois à compter du dernier examen PET/TC (T1), une visite de suivi sera effectuée afin de recueillir toutes les informations relatives aux procédures (traitements et/ou examens) effectuées par le patient selon aux pratiques cliniques.
• Après la dernière visite et le dernier patient (LVLP) de chaque site, l'évaluation de la norme de vérité (SOT est établie par un panel d'experts en aveugle au résultat de l'examen PET/CT sur la base des données cliniques disponibles dans eCRF) et l'évaluation des performances seront être effectuée (l'évaluation des performances est une détermination automatique) ; la durée estimée de ces activités est de 6 mois.
• En conclusion, chaque patient sera impliqué dans l'étude environ 7 mois.

Deux PET-TC effectueront à moins d'un mois de distance selon l'ordre suivant : d'abord l'IMP puis le Comparateur.

Cette séquence d'administration est établie à l'avance car le modèle d'organisation, lié à la disponibilité et à la gestion du radiopharmaceutique, ne permet pas d'effectuer une randomisation.

Risques et avantages. Le bénéfice potentiel de la réalisation d'une TEP/TDM 18F-JK-PSMA-7 en plus de la TEP/TDM avec comparateur chez les patients présentant une récidive biochimique du cancer de la prostate après un traitement primaire à visée curative consiste en une localisation plus précoce et plus sensible des sites de la maladie récurrente qu'avec la TEP/TDM au 18F-fluorocholine qui est actuellement le seul radiopharmaceutique de diagnostic à utiliser avec la TEP approuvé pour la localisation des lésions du cancer de la prostate récurrent. La reconnaissance précoce de la reprise de la maladie peut permettre le recours à des traitements ciblés pouvant différer le recours à l'hormonothérapie ou, en cas de maladie métastatique, le recours à un traitement systémique.

En conclusion, le rapport bénéfice/risque pour les patients concernés est largement considéré comme positif.

Objectif principal. Démontrer dans une évaluation indépendante par deux lecteurs aveugles aux données cliniques la supériorité du 18F-JK-PSMA-7 sur la 18F-Fluorocholine dans le taux de détection basé sur le patient du cancer de la prostate récurrent chez les patients présentant une récidive biochimique confirmée après un traitement à visée curative.

Sur la base des données bibliographiques disponibles, nous émettons l'hypothèse que le taux de détection de 18F-JKPSMA-7 est au moins 20 % supérieur à celui de 18F-Fluorocholine.

Objectif secondaire.

• Évaluer la sensibilité et la spécificité basées sur le site du 18F-JK-PSMA-7 et du 18F-Fluorocholine PET/CT pour le cancer de la prostate récurrent ;
• Évaluer la fréquence de changement de la prise en charge thérapeutique réelle motivée par le résultat du 18F-JK-PSMA-7 et de la 18F-Fluorocholine PET/CT par rapport à la prise en charge thérapeutique initialement prévue ;
• Évaluer le taux de discordance dans les lectures 18F-JK-PSMA-7 et 18F-Fluorocholine PET/CT chez deux lecteurs en aveugle ;
• Évaluer le profil d'innocuité du 18F-JK-PSMA-7 et du 18F-Fluorocholine.

Critères principaux

• Le taux de détection basé sur les patients de 18F-JK-PSMA-7 et de 18F-Fluorocholine PET/CT à la suite d'un consensus de lecture à l'aveugle utilisant un panel d'experts comme SOT. L'éventuelle discordance majeure des résultats des lectures à l'aveugle sera résolue par un troisième lecteur aveugle aux résultats des lectures à l'aveugle précédentes. En particulier, l'étude émet l'hypothèse d'une supériorité diagnostique de 20 % du 18F-JK-PSMA-7 par rapport au 18F-Fluorocholine. L'objectif principal de l'étude est l'identification du meilleur taux de diagnostic possible de 18F-JK-PSMA-7 par rapport à 18F-Fluorocholine dans l'identification de la récurrence de la maladie prostatique chez les patients ayant déjà subi une prostectomie. De plus, le but de l'étude est d'évaluer la précision diagnostique du 18F-JK-PSMA-7 par rapport au 18F- Fluorocholine même pour les faibles niveaux de PSA, où le 18F- Fluorocholine est considéré comme insensible dans ces conditions.

Critères secondaires

• La sensibilité et la spécificité basées sur le site du 18F-JK-PSMA-7 et du 18F-Fluorocholine PET/CT des foyers de cancer de la prostate récurrent ;
• Le changement de prise en charge thérapeutique réelle motivé par le résultat du 18F-JK-PSMA-7 et de la 18F-Fluorocholine PET/CT par rapport à la prise en charge thérapeutique initialement prévue ;
• Le taux de discordance dans les lectures 18F-JK-PSMA-7 et 18F-Fluorocholine PET/CT chez deux lecteurs en aveugle ;
• Les événements indésirables ou réactions liés à l'utilisation de 18F-JK-PSMA-7 et à l'utilisation de 18F-fluorocholine

Analyse statistique Les statistiques descriptives usuelles, la taille de l'échantillon (n), la moyenne, l'écart-type, la médiane et l'intervalle seront fournies pour les variables quantitatives ainsi que le réel et le pourcentage pour chaque catégorie des variables qualitatives.

Comparaisons de proportions : Le test du chi carré (X2), ou le test de Fisher (F) le cas échéant, sont les tests de choix. Si des corrections de tests sont effectuées, des estimations pour les tests corrigés et non corrigés seront fournies.

Pour évaluer l'hypothèse de l'étude, l'intervalle de confiance (IC) à 95 % de la différence entre les résultats positifs au 18F-JK-PSMA-7 et au 18F-Fluorocholine sera évalué comme suit :

1. la proportion de positifs des deux tests sera dite différente si l'IC de la différence ne comprend pas le chiffre zéro et par conséquent considérée comme différente au seuil de signification statistique de 5 % ;
2. la mesure dans laquelle les deux tests diffèrent sera rapportée en utilisant la largeur de l'IC ;
3. la différence sera dite cliniquement significative si la borne inférieure de l'IC n'inclut pas la valeur 20% (hypothèse de supériorité).

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été calculée sur la base des performances diagnostiques de la 18F-Fluorocholine PET/CT présentes dans la littérature. Trois sous-groupes ont été identifiés.

Les groupes sont identifiés par le niveau de PSA ng/mL. Un calcul de taille d'échantillon a été effectué pour chaque sous-groupe, en tenant compte des performances du PET-18F-Fluorocholine et du PET-18F-JK-PSMA-7 dans ce sous-groupe et en calculant la taille d'échantillon adéquate pour tester l'hypothèse unilatérale H0 : pPSMA = pPSMA - marge de supériorité versus H1 : pPSMA > pPSMA - marge de supériorité où : pPSMA est supposé être de 0,8 dans le premier sous-groupe de PSA, de 0,95 dans le deuxième sous-groupe et de 0,98 dans le troisième ; la marge de supériorité est égale à 0,2 dans les deux premiers sous-groupes de PSA et à 0,15 dans le troisième.

Ainsi, avec un α=0,05 et une puissance (1-β) = 0,80 :

• dans le sous-groupe A, 33 patients sont nécessaires pour tester H0 : pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs H1 : pPSMA>0,6 ;
• dans le sous-groupe B, 21 patients sont nécessaires pour tester H0 : pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs H1 : pPSMA>0,75 ;
• dans le sous-groupe C, 25 patients sont nécessaires pour tester H0 : pPSMA=0,83 (0,98-0,15) vs H1 : pPSMA>0,83.

La taille de l'échantillon résultant est de 79 patients. Ces résultats ont été incrémentés compte tenu d'un taux d'abandon de 25 %, obtenant 79/0,75 = 106 patients à enrôler.

Le promoteur est responsable de la mise en œuvre et du maintien des systèmes d'assurance qualité et de contrôle qualité pour s'assurer que les essais sont menés et que les données sont générées, documentées (enregistrées) et rapportées conformément au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables.

Le commanditaire est chargé d'obtenir l'accord de toutes les parties concernées pour assurer un accès direct à tous les sites, données/documents sources et rapports liés à l'essai à des fins de surveillance et d'audit par le commanditaire, et d'inspection par les autorités réglementaires nationales et étrangères.

Le contrôle de la qualité doit être appliqué à chaque étape du traitement des données pour s'assurer que toutes les données sont fiables et ont été traitées correctement.

Les accords conclus par le promoteur avec l'investigateur/l'établissement et toute autre partie impliquée dans l'essai clinique doivent être écrits, dans un protocole ou dans un accord séparé.

Cette étude sera réalisée conformément aux principes énoncés dans la Déclaration d'Helsinki et ses modifications ultérieures et conformément aux bonnes pratiques cliniques (CPMP/ICH/135/95).