Studio comparativo prospettico per pazienti con recidiva biochimica del cancro alla prostata che rileva mediante 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Prodotto sperimentale:

Il prodotto sperimentale in questo studio è 18F-JK-PSMA-7, un ligando marcato con fluoro-18 che si lega specificamente all'antigene di membrana specifico della prostata (PSMA).

Il prodotto sperimentale 18F-JK-PSMA-7 è un radiofarmaco diagnostico da utilizzare con la tomografia a emissione di positroni (PET).

Il principio attivo del radiofarmaco diagnostico è 18F-JK-PSMA-7.

Il fluoro (F) decade in ossigeno stabile (O) con un tempo di dimezzamento di 110 minuti emettendo una radiazione positronica di energia massima di 634 keV, seguita da radiazioni di annichilazione fotonica di 511 keV.

Il prodotto sperimentale 18F-JK-PSMA-7 è un tracciante PET marcato con F di nuova concezione per l'imaging funzionale dell'espressione di PSMA.

La PSMA è una glicoproteina transmembrana espressa in una varietà di cellule ed è caratterizzata dalla sua sovraespressione nel cancro alla prostata. La sovraespressione di PSMA è stata osservata sia nel carcinoma prostatico primario che nelle lesioni metastatiche.

Il principio attivo di Comparator è 18F-Fluorocolina. Il Comparatore sarà una 18F-Fluorocolina con autorizzazione all'immissione in commercio in Italia che verrà utilizzata in conformità al suo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

La 18F-Fluorocolina viene somministrata come iniezione endovenosa diretta. In ogni paziente incluso in questo studio è prevista una singola somministrazione di 18F-Fluorocolina.

L'analisi delle immagini ottenute con IMP (18F-JK-PSMA-7) e con Comparatore (18F-fluorocolina) sarà eseguita da due esperti indipendenti fuori sede, all'oscuro di qualsiasi dato clinico del paziente, utilizzando la griglia definita. Le discrepanze tra i risultati dei due osservatori saranno registrate dal responsabile clinico e sarà organizzata una lettura di consenso con il terzo esperto. Questa lettura verrà utilizzata per la determinazione delle prestazioni di imaging.

Durata dello studio.

• Lo studio inizia con una visita di screening (-1), in cui viene raccolta l'anamnesi, quindi viene eseguito un esame PET/TC (T0). Il primo esame sarà eseguito con IMP.
• Entro un mese viene eseguita una seconda PET-TC utilizzando il Comparatore, l'altro radiotracciante (T1). Solo per IMP sono richiesti ulteriori test di tollerabilità (pressione arteriosa, frequenza cardiaca e controllo del sito di iniezione). Il risultato della PET viene analizzato dal lettore in loco, quindi da due lettori ciechi fuori sede (ciechi rispetto ai dati clinici del paziente). Tra la prima e la seconda lettura effettuata da lettori non vedenti è richiesto un periodo massimo di wash-out di 1 mese, al fine di evitare che la lettura possa essere influenzata dalla conoscenza del primo esame PET/TC.
• Trascorsi 3 (T2) e 6 (T3) mesi dall'ultima visita PET/TC (T1) verrà effettuata una visita di follow up al fine di raccogliere tutte le informazioni relative alle procedure (cure e/o esami) eseguite dal paziente secondo alle pratiche cliniche.
• Dopo l'ultima visita e l'ultimo paziente (LVLP) di ciascun centro, la valutazione dello standard di verità (SOT) viene stabilita da un gruppo di esperti in cieco rispetto al risultato dell'esame PET/TC sulla base dei dati clinici disponibili in eCRF) e la valutazione delle prestazioni sarà essere eseguita (la valutazione delle prestazioni è una determinazione automatica); il tempo stimato per queste attività è di 6 mesi.
• In conclusione, ogni paziente sarà coinvolto nello studio per circa 7 mesi.

Due PET-TC si esibiranno entro un mese di distanza secondo il seguente ordine: prima l'IMP poi il Comparatore.

Questa sequenza di somministrazione è prestabilita in quanto il modello organizzativo, legato alla disponibilità e gestione del radiofarmaco, non consente di effettuare una randomizzazione.

Rischi e benefici. Il potenziale beneficio derivante dall'esecuzione di 18F-JK-PSMA-7 PET/TC in aggiunta alla PET/TC con comparatore in pazienti con recidiva biochimica del cancro alla prostata dopo il trattamento primario con intento curativo consiste nella localizzazione anticipata e più sensibile delle sedi della malattia ricorrente che con 18F-Fluorocolina PET/CT che è attualmente l'unico radiofarmaco diagnostico per uso con PET approvato per la localizzazione delle lesioni del carcinoma prostatico ricorrente. Il riconoscimento precoce della ripresa della malattia può consentire il ricorso a trattamenti mirati che possono rinviare il ricorso alla terapia ormonale o, in caso di malattia metastatica, il ricorso al trattamento sistemico.

In conclusione, il rapporto beneficio/rischio per i pazienti coinvolti è ampiamente considerato positivo.

Obiettivo primario. Mostrare in una valutazione indipendente di due lettori ciechi ai dati clinici la superiorità di 18F-JK-PSMA-7 rispetto a 18F-Fluorocolina nel tasso di rilevamento basato sul paziente di carcinoma prostatico ricorrente in pazienti con recidiva biochimica confermata dopo il trattamento con intenzione curativa.

Sulla base dei dati bibliografici disponibili ipotizziamo che il tasso di rilevamento di 18F-JKPSMA-7 sia superiore di almeno il 20% rispetto a quello di 18F-Fluorocolina.

Obiettivo secondario.

• Valutare la sensibilità e la specificità in base al sito di 18F-JK-PSMA-7 e di 18F-Fluorocholine PET/CT per il carcinoma prostatico ricorrente;
• Valutare la frequenza del cambiamento dell'attuale gestione terapeutica motivata dal risultato di 18F-JK-PSMA-7 e 18F-Fluorocolina PET/CT rispetto alla gestione terapeutica inizialmente programmata;
• Valutare il tasso di discordanza nella lettura PET/CT di 18F-JK-PSMA-7 e 18F-Fluorocolina tra due lettori in cieco;
• Valutare il profilo di sicurezza di 18F-JK-PSMA-7 e di 18F-Fluorocolina.

Endpoint primari

• Il tasso di rilevamento basato sul paziente di 18F-JK-PSMA-7 e di 18F-Fluorocolina PET/CT come risultato del consenso della lettura alla cieca utilizzando un gruppo di esperti come SOT. L'eventuale discordanza maggiore dei risultati delle letture alla cieca sarà risolta dal terzo lettore all'oscuro dei risultati delle precedenti letture alla cieca. In particolare, lo studio ipotizza una superiorità diagnostica del 20% del 18F-JK-PSMA-7 rispetto al 18F-Fluorocolina. L'obiettivo primario dello studio è l'identificazione del miglior tasso diagnostico possibile di 18F-JK-PSMA-7 rispetto a 18F-Fluorocolina nell'identificare la recidiva della malattia prostatica in pazienti precedentemente sottoposti a prostectomia. Inoltre, lo scopo dello studio è valutare l'accuratezza diagnostica di 18F-JK-PSMA-7 rispetto a 18F-Fluorocolina anche per bassi livelli di PSA, dove la 18F-Fluorocolina è considerata insensibile in queste condizioni.

Endpoint secondari

• La sensibilità e la specificità in base al sito di 18F-JK-PSMA-7 e di 18F-Fluorocolina PET/CT di focolai di carcinoma prostatico ricorrente;
• Il cambiamento dell'attuale gestione terapeutica motivato dal risultato di 18F-JK-PSMA-7 e di 18F-Fluorocholine PET/CT rispetto alla gestione terapeutica inizialmente programmata;
• Il tasso di discordanza nella lettura PET/CT di 18F-JK-PSMA-7 e 18F-Fluorocolina tra due lettori in cieco;
• Gli eventi avversi o le reazioni correlate all'uso di 18F-JK-PSMA-7 e all'uso di 18F-fluorocolina

Analisi statistica Verranno fornite le consuete statistiche descrittive, dimensione del campione (n), media, deviazione standard, mediana e range per le variabili quantitative, nonché l'effettivo e la percentuale per ciascuna categoria delle variabili qualitative.

Confronti di proporzioni: il test Chi-quadrato (X2) o il test di Fisher (F) se appropriato, sono i test di scelta. Se vengono eseguite correzioni ai test, verranno fornite le stime sia per i test corretti che per quelli non corretti.

Per valutare l'ipotesi dello studio, l'intervallo di confidenza (CI) al 95% della differenza tra i risultati positivi di 18F-JK-PSMA-7 e 18F-Fluorocolina sarà valutato come segue:

1. la proporzione di positività dei due test si dirà diversa se l'IC della differenza non include il numero zero e quindi considerata diversa al livello di significatività statistica del 5%;
2. la misura in cui i due test differiscono sarà riportata utilizzando la larghezza dell'IC;
3. la differenza si dirà clinicamente significativa se il limite inferiore dell'IC non include il valore 20% (ipotesi di superiorità).

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata sulla base delle prestazioni diagnostiche della 18F-Fluorocolina PET/CT presente in letteratura. Sono stati identificati tre sottogruppi.

I gruppi sono identificati dal livello di PSA ng/mL. Per ciascun sottogruppo è stato eseguito un calcolo della dimensione del campione, considerando le prestazioni della PET-18F-Fluorocolina e della PET-18F-JK-PSMA-7 in quel sottogruppo e calcolando la dimensione del campione adeguata per testare l'ipotesi unilaterale H0: pPSMA = pPSMA - margine di superiorità rispetto a H1: pPSMA > pPSMA - margine di superiorità dove: si suppone che pPSMA sia 0,8 nel primo sottogruppo di PSA, 0,95 nel secondo sottogruppo e 0,98 nel terzo; il margine di superiorità è pari a 0,2 nei primi due sottogruppi di PSA e 0,15 nel terzo.

Quindi, con un α=0.05 e una potenza (1-β) = 0.80:

• nel sottogruppo A sono necessari 33 pazienti per testare H0: pPSMA=0.6 (0.8-0.2) vs H1: pPSMA>0.6;
• nel sottogruppo B sono necessari 21 pazienti per testare H0: pPSMA=0.75 (0.95-0.2) vs H1: pPSMA>0.75;
• nel sottogruppo C sono necessari 25 pazienti per testare H0: pPSMA=0.83 (0,98-0,15) rispetto a H1: pPSMA>0,83.

La dimensione del campione risultante è di 79 pazienti. Questi risultati sono stati incrementati considerando un tasso di abbandono del 25%, ottenendo 79/0.75 = 106 pazienti da arruolare.

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Il controllo di qualità dovrebbe essere applicato a ogni fase del trattamento dei dati per garantire che tutti i dati siano affidabili e siano stati elaborati correttamente.

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Questo studio sarà condotto in conformità con i principi enunciati nella Dichiarazione di Helsinki e successivi emendamenti e in conformità con la Good Clinical Practice Guideline (CPMP/ICH/135/95).